时光荏苒如白驹过隙，往事依稀若素月流空。

又到岁末，虽然新冠疫情仍是全球最受关注的医疗卫生话题，但是各疾病领域的医学进步也步履不停。回望2021年，我们迎来了一些重磅临床研究的关键结果，其中不乏重塑临床治疗方式的全新突破。今天，医药魔方Med团队摘选出2021年披露的具有“重大里程碑”意义的临床研究结果，为大家做一分享。

NO.1 阿替利珠单抗辅助治疗NSCLC的III期IMpower010研究

公司：罗氏

临床意义：肺癌领域首个免疫辅助疗法

2021年3月22日，罗氏公布了阿替利珠单抗辅助治疗II-IIIA期非小细胞肺癌的关键III期研究（IMpower010）的中期分析数据。

IMpower010是一项全球、多中心、随机、开放标签的临床III期研究，旨在评估阿替利珠单抗与最佳支持疗法(BSC)的疗效和安全性。该研究共入组了1,005例患者，以1:1随机接受最多16个周期的Tecentriq或BSC。主要终点是无疾病生存期（DFS），关键次要终点包括OS等。结果显示，阿替利珠单抗相比BSC显著改善DFS，试验达到主要终点。

IMpower010研究关键结果（来源：ESMO2021）

IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床研究。在PD-L1 TC ≥1%的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗辅助治疗可降低34%的疾病复发或死亡风险（HR，0.66 95%Cl:0.50,0.88）。基于此，FDA于2021年10月批准了阿替利珠单抗的新适应症，用于PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC成人患者在手术切除和铂类化疗后的辅助治疗。10月29日，NCCN非小细胞肺癌2021年第7版指南就对此进行了更新。

除此之外，辅助免疫治疗也已经全面进入更多的疾病领域。纳武利尤单抗新辅助治疗可切除Ib-IIIa期非小细胞肺癌也显著改善 pCR，已经获批辅助治疗尿路上皮癌、黑色素瘤和食管癌或胃食管交界腺癌；帕博利珠单抗联合化疗也被批准用于三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助和单药辅助治疗，以及IIB、IIC期和III期黑色素瘤的辅助治疗，并在肾细胞癌辅助治疗研究中达到主要终点。

NO.2 芦可替尼治疗白癜风的III期TruE-V研究

公司：Incyte

临床意义：白癜风有望迎来首个靶向疗法

2021年5月17日，Incyte宣布了芦可替尼治疗白癜风的关键III期 TruE-V 临床试验关键数据。TruE-V包括两项III期研究，TRuE-V1（NCT04052425）和TRuE-V2（NCT04057573），旨在评估芦可替尼乳膏对白癜风患者的安全性和有效性。数据显示，两项研究均达到了主要终点，表明芦可替尼乳膏治疗组与对照组相比，更多患者的第24周面部白斑面积评分指数 (F-VASI75) 相比基线改善≥75%。

白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是皮肤色素脱失，这是由产生色素的细胞（称为黑素细胞）的丧失造成的。既往研究显示，JAK信号通路的过度活动与白斑病发病机制和继发炎症相关。白癜风影响了全球大约 0.5%-2.0%的人口，目前尚无被美国食品药品监督管理局 (FDA) 或欧洲药品管理局 (EMA) 批准的靶向药物。

此外，Jak抑制剂巴瑞替尼是第一个在斑秃III期临床试验（BRAVE-AA2）中取得阳性结果的靶向药物，巴瑞替尼也有望成为第一个治疗斑秃的靶向药物。

NO.3 Nivolumab+relatlimab治疗黑素瘤的II/III期RELATIVITY-047研究

公司：百时美施贵宝（BMS）

临床意义：首个披露III期临床积极结果的靶向LAG-3抗体，黑素瘤迎来新型IO疗法

2021年5月19日，BMS公布了relatlimab和nivolumab组合疗法一线治疗转移性或不可切除黑素瘤的II/III期试验RELATIVITY-047（NCT03470922）数据。这是一项全球性、随机、双盲的II/III期研究，在先前未接受治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中评估了relatlimab 和 nivolumab 固定剂量对比Opdivo单药的疗效。

714名患者被随机分组，每四周静脉滴注一次固定剂量的relatlimab（160 mg）和nivolumab（480mg）或nivolumab（480mg），直至疾病复发、出现不可接受的毒性。研究结果显示，nivolumab+relatlimab vs. nivolumab 的mPFS为10.12 vs 4.63 月。安全性可控，与之前报道的情况一致，两组的 3/4级药物相关不良事件发生率为18.9% vs 9.7%，因药物不良事件导致停药的患者比例为 14.6% vs6.7%。

RELATIVITY-047研究关键结果

PD-1/L1成功之后，业界一直在寻找下一个免疫疗法。Relatlimab是一种LAG3抗体，也是少数III期临床成功的新型IO药物，在势头上超过TIGIT疗法。不过，罗氏在12月召开的ESMO-IO大会上也口头报告了II期CITYSCAPE研究的最新随访结果，TIGIT抗体tiragolumab+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC持续显示有益的临床获益（ORR改善），使ITT人群的疾病进展或死亡风险降低了38%。

NO.4 NTLA-2001治疗TTR淀粉样变性的I期研究

公司：Intellia和 Regeneron

临床意义：首个披露人体阳性数据的基因编辑药物

2021年6月26日，Intellia和Regeneron联合宣布体内CRISPR-Cas9基因组编辑疗法 NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变 (ATTR)的I期临床研究获得积极中期数据。结果显示，第28天，0.1 mg/kg剂量组血清TTR蛋白水平较基线平均降低了52%，而0.3 mg/kg剂量组，血清TTR蛋白水平降低了 87%。这是首个支持人体体内CRISPR基因组编辑的安全性和有效性临床试验数据。

NTLA-2001是第一个通过静脉系统给药的CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过纳米脂质体颗粒包裹TTR sgRNA与编码Spy Cas9蛋白的mRNA分子，向肝脏细胞递送CRISPR基因编辑系统，从而在体内完成对突变型TTR基因的敲除，以降低体内错误折叠的TTR蛋白水平。

两个剂量组纳入中期分析的6例患者对NTLA-2001耐受性普遍良好，至28天未出现严重不良事件，实验室检查未见肝脏或凝血功能异常。鉴于目前为止观察到的安全性和耐受性，NTLA-2001 的剂量递增研究正在进行中，以确定更高剂量能否使致病蛋白水平进一步降低，从而可能产生更有意义的临床效益，预计2022年会有完整的结果。

NO.5 Enhertu治疗HER2阳性转移性乳腺癌的III期DESTINY-Breast03研究

公司：第一三共/阿斯利康

临床意义：首个Her2ADC头对头研究，有望改变治疗格局

2021年9月，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）对比T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的头对头全球多中心Ⅲ期Destiny-Breast03研究数据在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布。

T-DXd是一种靶向HER2的ADC，基于DESTINY-Breast01 (NCT03248492)研究结果，被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌3线及以上患者治疗。DESTINY-Breast03 (NCT03529110)是一项多中心、开放标签、随机III期研究，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中比较T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。作为首个头对头对比ADC药物二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究，DESTINY-Breast03备受关注。524例患者随机接受T-DXd或T-DM1，虽然最终数据尚未成熟，但T-DXd在头对头研究中胜出已经毫无悬念。

主要终点方面，T-DXd经盲法独立中心评估 (BICR)显著降低疾病进展达82%，研究者评估的mPFS为25.1月（T-DM1为7.2月）。关键次要终点方面，T-DXd也显著延长患者中位总生存期，降低死亡风险44%。

T-DXd在DESTINY-Breast03研究中的胜出，重新定位了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的mPFS、mOS数值新高度，也是继恩美曲妥珠单抗上市以来，首个在头对头研究中显示优势的Her2-ADC疗法，或将在不久的未来影响HER2+mBC治疗范式的转变。

更重要的是，T-DXd无论在HER2高表达、低表达还是无表达患者中，均能显示治疗益处。在晚期乳腺癌DAISY研究中，T-Dxd治疗HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），mPFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。

NO.6 Luminopia One治疗儿童弱视的III期研究

公司：Luminopia

临床意义：十多年来首个取得成功的新型弱视治疗随机对照试验

2021年9月14日，Luminopia在美国眼科学会期刊Ophthalmology上公布其弱视研究性治疗方法Luminopia One的临床III期关键数据。该项研究共入组了105例4至7岁弱视儿童患者。受试者按1：1随机分组，分别接受Luminopia One和戴镜治疗（n=51），或仅接受戴镜治疗（n=54）。结果显示，依照标准对数视力表（logMAR），第12周时，治疗组患者的弱眼视力在logMAR视力表上平均提高1.8行，而对照组仅提高0.8行。组间视力改善具有显著性差异（p=0.001）。该研究因达到主要终点而提前停止，未报告严重不良事件。

此外，12周随访中，治疗组视力改善2行及以上患者达62%，对照组仅33%。值得注意的是，治疗组中84%的患者曾接受眼罩或阿托品治疗仍存在弱视，而Luminopia One对该亚组群体同样有效。研究期间，患者对Luminopia One的中位依从率为88%，显著高于眼罩疗法依从率（48%）。

这是十多年来首个取得成功的新型弱视治疗随机对照试验，为数百万患者提供了支持潜在新疗法的有力证据。与当前的治疗方案不同，Luminopia One是一种研究性数字治疗方法，可让患者观看经过视觉修改的电视节目和电影，以改善他们的视力。2021年10月，FDA批准Luminopia One用于4-7岁弱势儿童的治疗。

NO.7 度伐利尤单抗联合替西木单抗治疗肝细胞癌的III期HIMALAYA研究

公司：阿斯利康

临床意义：首个改善肝细胞癌OS的一线双免疫疗法

2021年10月15日，阿斯利康宣布度伐利尤单抗联合替西木单抗一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究中达到了OS主要终点。

HIMALAYA研究采用随机、开放标签设计，在16个国家的190个中心入组了1324例不可手术的晚期肝细胞癌患者，患者此前均未接受过系统治疗，并且也不适合接受局部疗法。患者随机分组，分别接受Imfinzi单药治疗、STRIDE疗法（在Imfinzi 1500mg每4周1次常规治疗基础上添加使用一剂tremelimumab 300mg）和索拉非尼。研究的主要终点是STRIDE疗法 vs 索拉非尼的OS，关键次要终点包括Imfinzi vs 索拉非尼的OS，STRIDE疗法组和Imfinzi 组的ORR和PFS。最终结果显示，STRIDE疗法相比单独使用索拉非尼，可以使患者的总生存期（OS）实现统计学意义和临床意义上的显著改善，同时也显示出了较好的安全性，组合疗法并不会增加严重肝毒性风险。此外，在HIMALAYA研究中，有趋势表明Imfinzi有更好的耐受性。

索拉非尼曾是唯一的肝细胞癌临床一线标准治疗药物，自其获批上市的10多年来，一直没有药物能够单药一线“头对头”打败索拉非尼。近两年，肝细胞癌临床治疗不断进步，仑伐替尼、多纳非尼先后在一线“头对头”研究中显示优效或非劣；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗（达攸同）也使肝癌患者能够受益免疫治疗，开启了肝癌治疗的新里程碑。

当然，度伐利尤单抗联合替西木单抗对于肝细胞癌的改善程度，仍有待HIMALAYA详细数据披露。不过，2021年阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗更新了总生存期数据，更是将肝癌OS数据进一步提高，或将为后续肝癌药物开发订立新标准。

NO.8 VX-880治疗1型糖尿病(T1D)的I/II期临床研究

公司：Vertex

临床意义：干细胞为治愈1型糖尿病带来希望

2021年10月18日，Vertex Pharmaceuticals宣布，其来源于干细胞的全分化胰岛细胞替代疗法，在1/2期临床试验的首例1型糖尿病患者（T1D）中获得积极数据。在接受单剂治疗后第90天时，患者恢复胰岛素分泌，减少了每天胰岛素使用量的91%。

VX-880是一种同种异体干细胞衍生的、完全分化的胰岛细胞疗法，有可能通过恢复胰岛细胞功能来恢复身体调节葡萄糖水平的能力，包括葡萄糖响应胰岛素的产生。VX-880 通过注入肝门静脉递送，需要长期免疫抑制治疗以保护胰岛细胞免受免疫排斥。

Brian Shelton有可能是第一个治愈的1型糖尿病患者。6月29日，Brian Shelton接受了细胞输注，治疗后第90天，空腹C肽为280 pmol/L，反映基础胰岛素生成的恢复，并在混合餐耐受性试验（MMTT）刺激后增加至峰值560 pmol/L，表明 VX-880 恢复了葡萄糖反应性胰岛素产量。同样在第90天，HbA1c从基线时的8.6%改善至7.2%，每日胰岛素剂量从VX-880 治疗前的每天34个单位减少到平均每天2.9个单位，反映每日外源性胰岛素使用量减少了 91%。

尽管本次试验尚处于早期，而且只有1名患者数据，但已经窥见VX-880的巨大潜力。加州大学洛杉矶分校的糖尿病专家Peter Butler博士认为这是类似于100年前胰岛素首次出现时的奇迹。不过，专家也认为需要谨慎，该项研究仍在继续，以确认疗效能够不止在一个患者身上成功，以及这种疗效能持续多久。

NO.9 Paxlovid治疗新冠感染的II/III期EPIC-HR研究

公司：辉瑞

临床意义：目前最有效的新冠小分子药物

2021年11月5日，辉瑞宣布，其在研新型COVID-19口服抗病毒候选药物Paxlovid (PF-07321332; ritonavir) 在一项用于治疗非住院、具有发展成重症疾病的高风险成人COVID-19感染患者的随机、双盲II/III期EPIC-HR研究的期中分析中显著降低了住院和死亡风险。

预先设定的中期分析显示，在症状出现三天内接受治疗的患者中，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低89%（主要终点）；随机分组后Paxlovid组有0.8%患者住院至第28天（3/389住院，无死亡），而安慰剂组有7.0%患者住院或死亡（27/385住院，7人死亡）（p<0.0001）。12月，EPIC-HR研究更新的最终数据显示，与安慰剂相比，Paxlovid可使COVID-19相关的住院或全因死亡风险降低89%（3日内给药）和88%（5日内给药）。

当然，Paxlovid并非首个显示疗效的小分子口服药物。默沙东此前公布了molnupiravir治疗轻中度COVID-19的Ⅲ期试验MOVe-OUT（NCT04575597）中期数据。研究结果显示，molnupiravir将住院或死亡风险降低50%，并基于该数据已经在英国获批上市，FDA和EMA也在对其滚动提交的上市申请进行审查。不过，11月最新的数据显示，Molnupiravir在1433 名受试者中，仅将住院或死亡风险降低了30%。

尽管FDA专家顾问小组以13票赞成、10票反对的投票结果支持默沙东新冠口服药Molnupiravir的紧急使用授权，但仅限于在高风险人群范围中使用，并且FDA不推荐在孕妇中使用。辉瑞也已经先后向FDA和EMA提交紧急使用授权申请，并在12月16日获得EMA人用药品委员会（CHMP）建议在高危人群中提前使用的支持。

就在12月22日，辉瑞宣布美国FDA已批准其新型COVID-19口服抗病毒候选药物Paxlovid 的紧急授权申请（EUA），用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险的轻中度、12岁及以上儿童和成人COVID-19感染患者。

NO.10 Tabelecleucel治疗EBV+PTLD的III期ALLELE临床研究

公司：Atara

临床意义：PTLD或将迎来首个疗法，同种异体现货型细胞疗法上市

2021年12月，在第63届美国血液学会 (ASH)年会上，Tabelecleucel首次报告了治疗严重Epstein-Barr病毒 (EBV)驱动性疾病，包括移植后淋巴组织增生性疾病 (EBV+PTLD）的临床研究(ALLELE)数据及总生存期进展。

移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)尚无批准疗法，EBV病毒驱动了约50%-80%的移植后淋巴增殖性疾病，特别是移植后1-2年内早发性的PTLD。实体器官移植(SOT)和同种异体造血细胞移植 (HCT)后EBV+PTLD的初始管理可能包括减少免疫抑制和/或利妥昔单抗±化疗(CT)。在HCT的复发或难治EBV+PTLD的患者中，利妥昔单抗治疗±化疗失败后的中位OS约为0.7个月；而在复发难治SOT患者中，利妥昔单抗治疗±化疗失败后的中位OS约为4.1个月。

Tabelecleucel是一种临床在研的现货型（off-the-shelf）、同种异体EBV特异性T细胞免疫疗法。在ALLELE研究中，接受Tabelecleucel治疗的患者，ORR达到50.0%，26.3%（n=10）的患者实现CR。全人群的mOS达到18.4个月（SOT为16.4个月，HCT尚未达到），对治疗有响应的患者生存获益显著（1-Year OS: 89.2% vs 32.4%）。

安全性方面，虽然也有3级及以上不良事件，但Tabelecleucel治疗耐受性良好。在这些病重、治疗难治性和免疫功能低下的患者中，没有输注相关反应、细胞因子释放综合征、感染性疾病（包括巨细胞病毒）以及与Tabeleclel相关的移植物抗宿主病或器官排斥事件报告。

CAR-T是一种已经成功实现上市的新型细胞疗法，对改善疾病治疗具有积极意义。不过，生产成本过高、患者T细胞功能较差、制备周期长、疗效不能持久等问题也备受争议。业界认为，来自健康人群的同种异体现货型疗法有望成为解决这些问题的策略。

当然，除了上述临床进展，2021年仍有多项突破性或“锦上添花”的临床研究取得积极进展。包括：舒格利单抗的GEMSTONE-302研究，使序贯放化疗患者也能从免疫疗法受益；VX-147治疗APOL1介导的局灶性节段性肾小球硬化的II期概念验证试验，或将助力首个药物获批；GLP-1R和GIPR双重激动剂Tirzepatide多项SURPASS研究取得阳性结果进展，糖尿病治疗格局又将生变；Nirsevimab单剂量预防婴儿和儿童呼吸道合胞病毒 (RSV)感染的MEDLEY研究，也被评为2022年有望重塑医学的研究进展。

凡此种种，不胜枚举。