作者：关越

革新医学治疗手段的里程碑新药临床研究固然令人欢欣鼓舞，挑战临床未满足需求难题而失败的阴性临床结果同样值得深思和借鉴。

我们每月都会对遭遇失利的临床研究做一总结梳理，并对部分研究进行点评。2021年，我们从疾病治疗、临床用药、研究进展和企业影响等角度重点挑选10款令人遗憾的创新药，供大家参考。

NO.1 Bintrafusp alfa（M7824）

公司：默克

药物机制：TGFBR2/PDL1抗体融合蛋白

失利影响：2021年失利临床最多的药物之一，30亿美元交易终止

Bintrafusp alfa（M7824）是一种双功能融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β受体II型的融合蛋白（Trap），旨在同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。该药物由德国默克公司发现，葛兰素史克向默克公司支付了高额资金后，共同开发Bintrafusp alfa。

Bintrafusp alfa（M7824）结构

然而，2021年Bintrafusp alfa临床研究接连失利，包括与默沙东PD-1抗体Keytruda在NSCLC中的头对头临床III期研究（INTR@PID Lung 037）、一线和二线胆道癌研究等。临床研究的适应症也由5项减少至1项，仅剩二线治疗宫颈癌的临床研究。由于未达成里程碑事件，葛兰素史克与默克共同决定终止双方关于bintrafusp alfa的协议，自2021年9月30日起生效。根据协议期间生成的数据，葛兰素史克不需要支付里程碑付款，也不存在未来的里程碑义务。

PD-1/L1和TGF-β这两条信号通路，分别均属于时下火热的特异性双抗靶向通路。与PD-1抗体Keytruda的头对头研究失利不免令人惋惜，但是，联合化疗未能显示疗效则令人深思。

无论如何，Bintrafusp alfa的研究结果将为TGF-β生物学认识提供新的见解。庆幸的是，2021年部分双特异性抗体也迎来阳性数据。不过，基于药物联用或者确证的两个靶标，简单的在药物形式上做一种新组合创新，是否都能带来满意结果，Bintrafusp alfa恐怕将是前车之鉴。

NO.2 卡那奴单抗（Canakinumab，ACZ885）

公司：诺华

药物机制：anti-IL-1β单抗

失利影响：肿瘤原位免疫概念蒙上阴影

卡那奴单抗（Canakinumab，ACZ885）是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力的选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。初步证据表明，通过中和IL-1β，Canakinumab能够将促肿瘤炎症转变为：1）增强抗肿瘤免疫反应；2）减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性；3）损害血管生成。促肿瘤炎症通过驱动致癌过程和抑制抗肿瘤免疫反应而促进肿瘤的发展，Canakinumab是NSCLC中靶向促肿瘤炎症First-in-class的IL-1β抑制剂。

Canakinumab作用机制（来源：诺华）

卡那奴单抗在一项针对心血管疾病开展的III期CANTOS试验事后分析中发现，肺癌死亡率随着Canakinumab剂量增加而显著降低，基于此诺华启动了Canakinumab促肿瘤炎症转变（PTI）的概念验证。

不幸的是，诺华在今年3月和10月分别宣布两项NSCLC的临床III期研究（CANOPY-1/2）均未达到改善OS的主要终点。近期，在肺癌年度盛典上，吴一龙教授认为这两项研究失败预示着Canakinumab的肿瘤原位免疫概念神话破灭。

NO.3 奥希替尼联合贝伐珠单抗

公司：阿斯利康

药物机制：EGFR突变

失利影响：奥希替尼不适合联合贝伐珠单抗用于一线/二线EGFR突变NSCLC

奥希替尼是阿斯利康开发的一款三代EGFR抑制剂，国内已经批准用于EGFR突变NSCLC的一线和二线（EGFR T790M）治疗。5月，肿瘤学年鉴（Annals of Oncology）发表了由阿斯利康和罗氏资助的奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR/T790M突变NSCLC的II期研究（ETOPBOOSTER）结果。

数据显示，中位随访34个月时，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为15.4 个月（95％CI9.2-18.0）和12.3 个月（6.2-17.2）；中位OS分别为24.0个月（17.8-32.1）和24.3 个月（16.9-37.0），两组之间未观察到显著的PFS差异（HR 0.96; 0.68-1.37; p=0.83）。

无独有偶，9月召开的ESMO会议上，又公布了一项奥希替尼联合贝伐单抗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变的非鳞NSCLC的随机 II 期研究（WJOG9717L）结果，联合疗法同样未获得显著性差异。不过，两项研究中，亚组分析均显示对戒烟者的获益趋势。

WJOG9717L研究关键结果（来源：ESMO2021）

这两项研究提示我们，对于携带EGFR突变的NSCLC患者，在临床治疗中无论是一线还是二线治疗，奥希替尼联合贝伐珠单抗都不能显示显著的获益差异。换句话说，奥希替尼单药治疗更能保障患者的用药性价比和临床疗效。

NO.4 TLR ISAC药物

公司：Silverback/Bolt

药物机制：TLR激动剂抗体偶联（ISAC）

失利影响：ISAC药物如何更有效开发，狂热之后的深思

Toll样受体（TLR）激动剂可以激活抗原呈递细胞（APC），增强T细胞对肿瘤新抗原的免疫力。通过与这类先天免疫激动剂联合使用，可以提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。然而，TLR激动剂的全身给药往往会引发毒性反应，瘤内注射（溶瘤病毒）虽可提高药物的耐受性，但在实际操作中也诸多因素的限制。抗体偶联药物（ADC）通过靶向抗体特异性将毒素/免疫激动剂（TLR等）递送至癌细胞，为解决全身暴露提供了一种思路。

SBT6050是Silverback Therapeutics开发的一种Her2免疫刺激抗体偶联物(ISAC)药物，旨在引导 TLR8 激动剂接头有效载荷激活表达至高水平 HER2 的肿瘤中的髓细胞。BDC-1001则是Bolt Biotherapeutics开发的一种HER2 靶向ISAC，用于递送TLR7/8 激动剂。TLR8在人类肿瘤中普遍存在的骨髓细胞类型中表达，TLR8 激动作用可以激活广泛的抗肿瘤免疫机制，包括参与先天性和适应性免疫反应的途径。

严格意义上说，SBT6050和BDC-1001并未完全失利，相关研究仍在进行。不过，从两个药物今年披露的数据来说，却没有显示令人鼓舞的数据。SBT6050披露的多项早期数据中，仅1例患者显示PR，BDC-1001同样如此（40例疗效可评估患者中，1例PR）。12月，BDC-1001数据公布之后，Bolt Biotherapeutics股价遭受腰斩（-56%）。不过，BDC-1001疗效低下却是早有迹象。

今年ISAC药物研究十分火热，多家国内企业纷纷布局或技术引进。业内专家曾经指出，所有药物都有一个公开身份即作用机理，但有多少隐藏身份我们多数情况并不清楚。每一个药物是否都如作用机理那般起效更是无法保证，理性的药物设计还有漫长的路要走。理性的研究不是狂热，新药研发需要具备从复杂信息中解读证据以及建立证据链的能力。

NO.5 帕博利珠单抗+仑伐替尼

公司：默沙东

药物机制：免疫检查点

失利影响：大型III期研究需要慎重

帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗头对头的III期临床（LAEP-007）也是近期在肺癌年度盛典上被吴一龙教授点名的失败研究。此前，帕博利珠单抗联合仑伐替尼已经在肾细胞癌、子宫内膜癌等瘤种中获批使用。

然而，III期LAEP-007研究却以失败告终。数据显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗PD-L1 TPS≥1%的mNSCLC达到预期效果的可能性很小。即便是在PD-L1 TPS≥50%的人群中，联合治疗组在PFS、OS均未显示获益。因此，DMC建议中止该研究，并停止组合治疗。

LAEP-007研究关键结果

吴一龙教授对该项研究的评价认为，一线联合的大型III期临床研究一定要慎重、再慎重。当然，新药研发有其不确定性，早期的临床证据也不一定完全能够转化为临床获益，有时也无可奈何。2021年，再鼎早期引入的瑞派替尼在治疗胃肠道间质瘤的III期研究中以失败告终、马吉妥昔单抗相较曲妥珠单抗（分别联合化疗）也没有显示更好的OS获益。不过，与具有确切早期临床获益证据不同的是，不乏药物在没有充足证据下，盲目开展III期临床研究，最终不免“竹篮打水”。

NO.6 Deucravacitinib

公司：百时美施贵宝

药物机制：TYK2抑制剂

失利影响：TYK2完全替换Jak抑制剂不容易

10月，百时美施贵宝（BMS）宣布了口服选择性酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib在中度至重度溃疡性结肠炎（UC）的II期研究（LATTICE-UC2）结果，未达到第12周临床缓解的主要和次要疗效终点。

TYK2是JAK家族成员之一，在介导促炎性细胞因子（包括IL-12，IL-23和I型干扰素）的信号传导中起重要作用。Deucravacitinib通过选择性与TYK2蛋白调控结构域结合，使TYK2呈非活性构象，从而抑制TYK2的活性。由于TYK2的调控结构域与Janus激酶(JAK)1、2和3的调控结构域不同，因此治疗剂量下的Deucravacitinib不会抑制JAK1、JAK2或JAK3，从而避免了JAK1-3抑制相关不良反应（AE）的发生。FDA对JAK抑制剂最终的安全性审查结论认为，同类产品无法避免托法替尼表现出的安全性信号，辉瑞、艾伯维等均已经修改了相关产品安全性标签。

Deucravacitinib设计机制（来源：BMS）

基于TYK2抑制剂Deucravacitinib的安全性优势，目前预计销售峰值将达到40亿美元。不过，溃疡性结肠炎也是TYK2抑制剂争夺的重要阵地。毕竟，银屑病领域的竞争已经十分激烈，不仅包括多款重磅药物，也将面临仿制药/生物类似药的冲击，礼来在IL-23p19单抗 mirikizumab 取得积极结果后也不打算申报该适应症。因此，如果错失溃疡性结肠炎，难免对其成长为重磅药物以及40亿美元的峰值销售产生影响。

NO.7 Tominersen

公司：Ionis/罗氏

药物机制：反义疗法

失利影响：亨廷顿基因疗法希望破灭

Tominersen（IONIS-HTTRx，RG6042）是一种反义核酸药物(ASOs)，与亨廷顿mRNA结合后通过RNA降解系统降解致病mRNA，旨在减少所有形式的亨廷顿蛋白（HTT）（包括其突变体mHTT）的产生。3月，罗氏宣布，中止Tominersen治疗亨廷顿氏病（HD）的临床Ⅲ期研究（GENERATION HD1）。该决定基于预先计划的审查结果，独立数据监查委员会（iDMC）根据受试者的潜在收益/风险概况提出了该建议。

亨廷顿氏病（HD）是一种罕见的遗传、进行性疾病，会导致大脑中的神经细胞崩溃，导致人的思维、移动和功能能力出现问题，从而残疾。HD对患有该疾病的人具有毁灭性的影响，而HD的遗传性质意味着它对子孙后代或整个家族都会产生深远影响。目前，仅两种药物在美国获批专门用于治疗亨廷顿舞蹈症。2008 年，FDA批准丁苯那嗪用于治疗舞蹈病，2017 年批准了氘代丁苯那嗪。然而，这两种药物仅是改善疾病症状。

Tominersen关键试验停止，亨廷顿舞蹈症患者新型疗法的希望再次破灭，引发了诸多思考和讨论，Nature为此也发表了一篇评论文章。首先，生物分布上，有猜测和质疑鞘内给药是否足以穿透亨廷顿氏症所涉及的深部脑组织，使其可能没有达到足够的水平，即最早出现神经元丢失的大脑深处。其次，tominersen同时“摧毁”了野生型和突变型亨廷顿蛋白，而野生型亨廷顿蛋白具有神经保护作用。第三，ASO可能引起了炎症，脑脊液中存在与剂量相关的白细胞，试验结果也显示了更频繁的给药（8周方案 vs 16周方案）导致更糟的结果。

然而，仅仅一周之后，Wave Life Sciences公司也公布了2个反义核酸药物治疗HD的临床Ⅰb/Ⅱa（PRECISION-HD2 和PRECISION-HD1） 研究结果。数据表明，WVE-120102和WVE-120101两个药物所有评估剂量均未显示统计学显著的临床疗效证据，Wave将终止相关药物研究。Wave ASO保留了健康的亨廷顿蛋白的完整性，却仍以失败告终。两则消息，令Wave的股价下跌46%。

更糟糕的是，针对亨廷顿氏病的临床后期产品并不多，意味着亨廷顿氏病患者将要更长时间等待治疗疗法的出现。

NO.8 Ultomiris（ravulizumab）

公司：Alexion（阿斯利康）

药物机制：anti-C5单抗

失利影响：肌萎缩侧索硬化症20年无新药上市

8月，阿斯利康宣布旗下罕见病公司Alexion决定终止Ultomiris （ravulizumab） 在成人肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的全球III期临床研究（CHAMPION-ALS）。这一决定基于独立数据监测委员会（IDMC）在审查预先设定的中期分析数据后，认为缺乏疗效，建议终止该试验。

2021年，阿斯利康以390亿美元的现金和股票形式完成对Alexion的收购，获得包括Ultomiris在内的多款罕见病产品管线，正式进军罕见病领域。肌萎缩侧索硬化症（ALS）也称为运动神经元疾病(MND)或LouGehrig病，是一种不断进展的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中控制全身肌肉的神经细胞（运动神经元）进行性退化。当神经细胞死亡时，大脑无法再启动和控制肌肉运动，从而导致严重的残疾、瘫痪并最终死亡。

Ultomiris （ravulizumab）是第一个也是唯一一个长效C5补体抑制剂，通过抑制补体级联中的C5蛋白发挥作用。2018年，Ultomiris首次获批上市，先后被批准用于治疗成人和儿童阵发性夜间血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。Ultomiris 并不是今年ALS领域失败的唯一药物，渤健反义药物Tofersen (BIIB067)治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的关键III期VALOR研究、CNM-Au8的Ⅱ期研究（RESCUE-ALS）、Arimoclomol的关键临床III期研究（ORARIALS-01）均在2021年披露了阴性结果。

ALS最近上市的药物是2019年批准的Exservan。但是，Exservan却是1995年上市的利鲁唑改良型制剂（舌下膜片），不能归于完全意义上的创新药。因此，最近的ALS药物就要回溯至2001年。幸运的是，AMX0035（苯丁酸+牛磺熊去氧胆酸）今年提交了上市申请，或将提供一种新的选择。

NO.9 Rilzabrutinib

公司：PrincipiaBiopharma (赛诺菲)

药物机制：BTK抑制剂

失利影响：天疱疮小分子靶向治疗时代延迟

9月，赛诺菲更新了Rilzabrutinib 治疗天疱疮的III期研究（PEGASUS）的最新结果，显示未达到其主要或关键次要终点。

天疱疮是一种可能危及生命的自身免疫性疾病，临床特征以影响皮肤和粘膜的水疱和溃疡为主。目前治疗天疱疮（包括寻常型和落叶型）的选择有限，全身性皮质类固醇治疗仍然是标准治疗；除此之外，也只有利妥昔单抗被批准用于天疱疮治疗。

Rilzabrutinib是赛诺菲2020年花费36.8亿美元收购Principia Biopharma之后获得的3款BTK抑制剂之一，主要开发用于天疱疮、免疫血小板减少症和特应性皮炎等疾病的治疗。Rilzabrutinib临床III期研究的失败，使得天疱疮临床后期管线中再无小分子靶向药物。

与天疱疮相似，掌跖脓疱病也是一种罕见的慢性皮肤病，特征为手掌和足底脓疱反复发作。常见临床症状包括鳞屑、红斑、瘙痒、烧灼感和疼痛等，可能会持续多年并威胁生命。3月，Imsidolimab治疗中度至重度掌跖脓疱病的II期临床试验（POPLAR）未能达到其主要终点。受此消息影响，AnaptysBio的股价跌幅超过30%。同月，司柏索利单抗治疗掌跖脓疱病的临床II期研究，结果也未达到主要终点。

NO.10 LentiGlobin

公司：蓝鸟

药物机制：基因疗法

失利影响：基因疗法流年不利、命运多舛

2月，蓝鸟生物宣布，由于可疑的非预期严重不良反应急性髓细胞白血病（AML），暂停了LentiGlobin基因疗法用于镰状细胞疾病（SCD）的I/II期（HGB-206）和III期（HGB-210）临床研究。

2021年对于基因疗法而言是命运多舛的一年，LentiGlobin仅是临床受挫的开始。基因疗法SRP9001临床II期研究（Study 102）失败、基因疗法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）的II/III期临床研究（XIRIUS）和Timrepigeneemparvovec（BIIB111）的III期研究（STAR）均未达到主要或次要临床终点。

基因疗法和溶瘤病毒是近几年比较火热的领域，很多制药巨头都有相关布局。不过，目前更多的企业选择使用腺相关病毒（AAV），虽然相较于慢病毒载体整合至人类遗传物质中的几率较小，但也存在类似的担忧。

LentiGlobin的临床搁置在6月份取消，但在12月20日又被部分搁置。此外，还有其他基因疗法因安全性等因素被FDA紧急叫停或部分暂停，包括BioMarin的AAV基因疗法BMN307、辉瑞PF-06939926（AAV9）和PF-07055480（AAV6）等。

另一方面，基因疗法受挫，基因编辑疗法却发展迅猛，由Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics和 Vertex Pharmaceuticals 开发的基因编辑疗法进展迅速，并开始披露早期的积极数据，甚至将在2022年提交基因编辑疗法的上市申请。

当然，基因疗法领域也并非全部受挫。同样还是蓝鸟，欧盟委员会在7月批准了Skysona上市，FDA也接受了Skysona的上市申请并授予优先审评。