作者：中华小吃

2015年全球首个CDK4/6抑制剂Palbociclib上市至今，已成为年销50亿美元的乳腺癌领域重磅炸弹，但在这之后又相继上市了3个CDK4/6抑制剂品种。

4个已上市的CDK4/6抑制剂专利布局有什么特点？通过首个CDK4/6抑制剂Palbociclib专利特点，我们来思考，First-in-class品种的化合物专利如何布局？后续品种又需要怎样的有效攻防？4个已上市的CDK4/6抑制剂又是如何找到自己的独特之处的呢？请看下文。

首个上市的CDK4/6抑制剂--Palbociclib

首个上市的CDK4/6抑制剂—Palbociclib，开发公司为辉瑞。在美国，2015年2月加速批准联合来曲唑用于一线晚期乳腺癌；次年2月批准与氟维司群联合使用，用于治疗内分泌治疗后疾病进展的女性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；再一年3月扩展到与芳香酶抑制剂联合使用；2019年4月，FDA批准了该药物用于治疗男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

图1 Palbociclib获批的首个适应症（FDA官网）

化合物专利申请日为2003年，公开号为CN101001857A，保护的结构为“取代的2-氨基吡啶”。

权利要求书中共要求15项，26页，具体保护了上百个化合物，权利要求9明确保护了目标化合物，权利要求10-15大范围指向了多个大领域的具体疾病，如动脉粥样硬化、病毒真菌感染、自免疾病、神经变性障碍、肿瘤。

图2 Palbociclib马库士通式及其化学结构（sipop官网）

说明书中的背景介绍，对CDK靶点及其抑制剂进行了说明，随后是对化合物的结构进行了概述，再之后是对CDK4激酶（同时介绍了CDK4与6的关系）及相关疾病进行了介绍；而在详细的说明中，对化合物的制备过程进行了说明，对制剂条件进行了大范围的保护；135个实施例保护了具体的化合物，并给出熔点、核磁氢谱、质谱信息；而对于生物学的测定，CDKs主要进行了CDK2和CDK4的测定，主要数据为IC50；除CDKs的测定外，还对FGFr进行了生物学测定，大部分化合物表现了较好的活性和选择性；再之后，就是常规的制剂实施例。

第2个上市的CDK4/6抑制剂--Ribociclib

第2个上市的CDK4/6抑制剂—Ribociclib，开发公司为诺华。2017年3月在美国获批上市，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗；同年5月FDA又批准了Ribociclib片和来曲唑的药物组合；次年7月再批准Ribociclib联合芳香酶抑制剂用于一线治疗绝经前/围绝经期或绝经后妇女HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。

图3 Ribociclib获批的首个适应症（FDA官网）

化合物专利申请日为2009年，保护的是“吡咯并嘧啶化合物”，用于涉及蛋白激酶相关障碍疾病，如癌症、移植排异、自免。

最初申请文件的权利要求书，1-12保护了具体的化合物结构，13-18要求了与靶点及疾病相关的内容，19-21保护了具体化合物及其药学上可接受的载体（主要是盐，并用于口服，近60个化合物）。

图4 Ribociclib马库士通式及其化学结构（sipop官网）

而最终的授权文件，权利要求进行了明显的缩小（对原申请文件进行了分案）；权利要求1-3主要保护了开发的目标化合物Ribociclib（及其药学上可接受的盐），4-8保护组合产品（指向抗癌药、化疗药、细胞毒药），9-12对适应症进行了进一步的扩大和细化。

说明书方面，背景还是常规的介绍了蛋白激酶的一些特征，且重点对CDK家族进行了细化（如CDK1/2/4/5/6/7/8/9），并进一步对通路进行了叙述。随后，详细对化合物群进行了结构介绍，并重点对3个化合物进行了研究；具体的实施例对合成路线、代表化合物进行了描述，共完成了110个合成相关的实施例描述；生物活性的测定，选定的为CDK4/细胞周期蛋白D1酶、CDK1/细胞周期蛋白B酶、CDK2/细胞周期蛋白A酶的活性，以测试具体小分子抑制剂的IC50值。此外，并未进行其他的试验测试。

第3个上市的CDK4/6抑制剂--Abemaciclib

第3个上市的CDK4/6抑制剂—Abemaciclib，开发公司为礼来。2017年10月Abemaciclib在美国获批上市，适应症为单药或与氟维司群联用用于二线治疗HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2月FDA又批准了该药与芳香酶抑制剂联合使用作为内分泌治疗的初始疗法，用于治疗HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。

图5 Abemaciclib获批的首个适应症（FDA官网）

化合物专利申请时间为2009年，要求保护的是“蛋白激酶抑制剂”，并提供一类化合物及其药用盐，以用于治疗细胞增殖性疾病。

申请文件共要求20项权利要求，最终的授权文件缩减为14项权利要求；授权文件中的权利要求1-10对目标化合物及其盐进行了保护，11-13对其制剂进行了保护，14对相关治疗用途进行了保护。

图6 Abemaciclib马库士通式及其化学结构（sipop官网）

说明书方面，还是先对蛋白激酶尤其是CDK4/6的生理活性特点进行了概述，并重点提及了药物代谢动力学（如口服生物利用度）和脑组织分布问题；后对具体的化合物进行了描述，具体＞60个化合物，并给出了实施例32个，而具体的实施例1即为开发品种Abemaciclib。在给出实施例后，又进一步对Abemaciclib晶型的制备和表征进行了充分的描述。再之后，就是化合物活性方面的描述，即对CDK4、CDK6、PIM1激酶亲和力的研究。之后又进一步对化合物的溶解度、大鼠口服生物利用度等参数进行了研究，尤其是对脑肿瘤相关模型进行了研究。

第4个上市的CDK4/6抑制剂--Trilaciclib

第4个上市的CDK4/6抑制剂—Trilaciclib，开发公司为G1 Therapeutics（前为G-Zero Therapeutics）。2021年3月获美国FDA批准上市，是一款降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制的药物，是首款获批用于该适应症的CDK4/6抑制剂。

图7 Trilaciclib获批的首个适应症（FDA官网）

化合物专利申请时间为2011年，同样是针对原申请文件进行了分案申请，并获得了授权；要求保护的为一类“CDK抑制剂”，并进一步要求保护相应化合物的药学可接受的盐。

权利要求方面，1-15保护的是化合物群及具体化合物，16保护的是组合物。

图8 Trilaciclib马库士通式及其化学结构（sipop官网）

说明书方面，先是对技术领域和背景技术进行了简要的概述。后，在发明概述中，对要保护的化合物及盐进行了详细的描述。再之后，就是对合成路线进行了描述，并对50个化合物的结构及表征进行了描述。

生物活性方面，对CDK2/周期素E、CDK4/周期素D进行了IC50的测定，并使用Palbociclib作为阳性药；并在最后对组合物进行了描述。

结语

从前文我们可以看出4个已上市CDK4/6抑制剂专利特点：1）首个CDK4/6抑制剂的化合物专利，由于是针对FIC品种，撰写方式中规中矩，数据较为充分，以化合物布局+活性数据为主；2）第2个品种的布局，是在结构新颖性的基础上，配备了活性数据；3）第3个品种，除结构与活性外，还对药代特点和脑组织分布进行了研究，进一步加强了创造性；4）第4个上市品种的专利结构，除在已有结构进行创新外，仍是常规配备活性数据。

笔者不禁思考，第4个品种Trilaciclib的获批适应症，并未在化合物专利中有所体现，而研究者最终却能另辟新径，找到自己的特点获批上市，着实值得我们新药研发人员学习，也值得从业者进一步深入研究深挖。

参考：

1. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

2. Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406

3. https://med.sina.com/article_detail_103_2_99495.html

4. http://www.sipop.cn/module/gate/patentSearch/patentsSearch.html