文章来源：医药魔方Pro

作者：海默

要说什么是困扰当代人最多的问题，“肥胖”一定是其中之一。据Nature报道，自1975年以来，世界范围内的人口肥胖率足足增加了2倍。在美国，有2/3的人口超重，超过1/3的成人和儿童肥胖，“减肥”成了当代人日常生活的“主旋律”。

随着科学研究的深入，科学家们发现肥胖不仅仅影响外观，还与我们的身体健康息息相关，超重的人患多种严重疾病的风险也会上升。例如，肥胖者更易患有2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、结直肠癌、肝癌、胆囊癌等疾病，与体重正常的人相比死亡率也更高。在COVID-19大流行期间，研究人员还发现，患病后的死亡率会随着身体质量指数（BMI）的增加而升高。这样看来，“减肥”的确刻不容缓。

与肥胖密切相关的代谢和心理疾病（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

导致肥胖的原因多种多样，高热量食物的流行、运动量减少、睡眠不足、精神压力和抗癫痫或精神药物的使用都会引起肥胖。同时，遗传因素对体重的影响也不容忽视。我们经常会把“胖”与“自律”联系在一起，但目前科学界普遍将肥胖归为一种慢性退行性疾病。这就要求在肥胖相关的基础和临床研究领域更多投入，并鼓励制药公司制定体重管理策略，从医学角度对体重进行科学干预。

受技术和社会等因素限制，寻找抗肥胖药物（AOM）之路仍是困难重重。一直以来，我们对食欲控制的分子机制理解非常有限，直到过去20年间才发展到能进行药物发现的程度。不仅如此，AOM往往伴随着心血管（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明）、自杀风险增加（如利莫那班）、药物依赖和滥用等副作用，严重限制了AOM的应用。

食欲控制的分子机制（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

直到最近，胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂类候选药物在临床试验中表现优异，让我们更有信心相信基于药物的肥胖管理的可行性。今年6月4日，FDA批准了诺和诺德开发的Wegovy（司美格鲁肽）注射液，用于至少患有一种体重相关疾病（高血压或T2D等）的超重成年人或肥胖症患者。这是FDA批准的第2个用于体重管理的GLP1R激动剂，2014年，利拉鲁肽获批用于治疗成人肥胖。但与手术减肥相比，目前获批的体重管理药物仍逊色不少。理想的AOM应该能够在减轻心血管疾病或其他并发症风险的同时，可以大规模、可持续地减轻体重。

AOM与手术加肥效果对比（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

11月23日发表在Nature Reviews Drug Discovery上的综述文章回顾了药物治疗减肥的发展历程，并讨论了目前开发AOM面临的挑战和最新进展。

减肥药物发展史

减肥药物的发展历程漫长而曲折，许多药物因为安全性问题而最终退出市场。上个世纪，安非他命、甲状腺激素、二硝基苯酚等药物由于严重的不良反应，在获得监管部门批准后不久即撤市。一些作用于中枢的拟交感神经药物，如芬特明、安非拉酮等只能用作短效减肥药物。

研究人员尝试通过多种机制来开发减肥药物，如线粒体解偶联剂、拟交感神经药物、5-羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂等。但研究人员发现，当长期以可耐受剂量给药时，往往无法实现平均体重减轻超过原始体重10%的目标，并且更严重的是，随着体重的不断减轻，许多严重的急性、慢性不良反应也随之而来。

AOM主要通过控制能量平衡的外周或中枢途径发挥作用，但很少有药物能同时作用于这两种途径。例如，奥利司他只作用于胃肠道，对中枢神经系统没有效果，可作为脂肪酶抑制剂，减少胃肠道对膳食脂肪的吸收。作用于中枢以增强饱腹感的AOM通常通过调节5-羟色胺能、去甲肾上腺素能或多巴胺能作用发挥减肥效果。

在美国和欧洲，奥利司他、纳曲酮/安非他酮、利拉鲁肽3 mg以及最近获批的司美格鲁肽2.4 mg已作为肥胖症治疗药物获批并被广泛使用。安非他酮是多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂。虽然阿片类拮抗剂纳曲酮在单药治疗中不会引起体重减轻，但它阻断了下丘脑释放的β-内啡肽激活的阿片受体的抑制作用，与安非他酮结合可减少食物摄入量。

2014年，利拉鲁肽3 mg成为FDA首个获批用于治疗成人肥胖的GLP1 AOM药物，2020年又获批用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理。在此之前，利拉鲁肽其实是皮下注射的T2D治疗药物，每日用药剂量为1.8 mg，并显示出较低的心血管不良反应发生率。FDA最新批准的GLP1R激动剂司美格鲁肽减肥效果令人惊喜。Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂组体重下降2.4%相比，用司美格鲁肽治疗68周后，肥胖或超重但未患有糖尿病的个体体重下降了14.9%。虽然典型的GLP1不良反应（主要是恶心、腹泻、呕吐和便秘）仍然普遍存在，但该药物的耐受性通常良好。

新兴减肥策略

虽然目前AOM仍面临耐受性、安全性差的问题，但随着药物研发技术的提升，多个重要靶点还是在减肥药物的研发中引发关注。

目前处于临床阶段的减肥药物（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

1. 肠促胰岛素疗法

肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的多肽激素，人体内的肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽1（GLP1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。DPP4抑制剂可以间接提高GLP1和GIP的循环浓度，以改善血糖控制而不会出现低血糖风险。

GLP1相关候选药物

在过去的几十年中，肠促胰岛素相关研究的进步和DPP4抑制剂的成功促使了一系列GLP1R激动剂药物的获批。当机体进食后，GLP-1可促进胰岛素的分泌和胰岛素β细胞的增长，可延缓胃排空并维持饱腹感，进而产生减肥的效果。GLP1R激动剂对机体内的关键外周器官及大脑的能量和葡萄糖代谢能产生直接和间接的影响。

GLP1对外周器官及大脑产生的影响（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

2014年12月，利拉鲁肽 3mg成为FDA第一个批准的用于治疗肥胖症的GLP1R激动剂，所用剂量为治疗T2D的2倍左右。使用利拉鲁肽治疗1年后，受试者的平均体重下降了8%，对照组体重下降2.6%。接受利拉鲁肽治疗组中约有1/3的患者体重减轻超过5%，1/3患者体重减轻超10%；相比之下对照组中分别有27%和11%的受试者达到了上述效果。临床试验结果证明GLP1R激动剂可用于改善肥胖患者的新陈代谢并适度降低体重，同时降低心血管风险。

司美格鲁肽2.4 mg于今年6月获批用于肥胖或超重成人的慢性体重管理，所用剂量远高于获批治疗T2D的剂量。在一项为期1年的Ⅱ期临床研究中，日剂量约为高剂量利拉鲁肽的10%，而体重减轻量约翻了一倍。一半受试者的体重减轻超过15%，1/3受试者体重减轻20%以上。在一项司美格鲁肽Ⅲ期临床试验中，每周给药1次治疗68周后，未患有糖尿病的肥胖患者体重减轻了14.9%（对照组减轻了2.4%）；患有糖尿病的肥胖患者体重减轻了9.6%（对照组为-3.4%）。司美格鲁肽在肥胖症患者，尤其是患有糖尿病的肥胖症患者中减轻体重的效果可谓具有变革性，为AOM药物建立了新的治疗标准。

目前仍有其他肽类药物和小分子GLP1R激动剂处于临床阶段开发中，礼来的口服GLP1R激动剂GLPR-NPA目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。

GIP相关候选药物

GIP又叫胃抑制肽，由小肠黏膜的K细胞产生，与GLP1同属肠促胰岛素家族。GIP是机体内一种重要的代谢激素，发挥多种生理作用，如抑制胃酸分泌、刺激胰岛素释放、抑制胃的蠕动和排空以及促进小肠液的分泌等。

GIP激动剂是否能用于治疗肥胖症和T2D仍不明确，有研究表明GIP的胰岛素促进作用在T2D患者中减弱。但大量临床前证据显示，GIP人拮抗剂可以改善全身的能量和葡萄糖代谢，可能是通过改善中枢神经对瘦素的敏感性实现。总的来说，长效GIPR激动剂可降低体重并改善葡萄糖的摄取。目前，诺和诺德的长效GIPR激动剂正在进行治疗T2D和肥胖症的Ⅰ期临床试验。

2. 基于肠促胰岛素的多激动剂

除了对选择性GLP1R和GIP单一激动剂进行结构优化，考虑到哺乳动物体内调节能量平衡的激素远不止一种，目前已有多种同时靶向GLP1R、GIP和/或胰高血糖素的多激动剂进入临床阶段研究。

目前已报道了两种GIPR/GLP1R双效激动剂的Ⅱ期临床结果。诺和诺德与罗氏合作的NN9709在为期12周的T2D Ⅱ期临床研究中降低了血糖、体重和总胆固醇，但体重降低与利拉鲁肽相比没有统计学差异。考虑到司美格鲁肽2.4 mg在Ⅲ期临床中的出色表现，2020年诺和诺德中止了NN9709的临床开发。

礼来的tirzepatide是一种大分子多肽药物，也是一种GIPR/GLP1R双效激动剂，兼具降糖和减肥功效。临床试验SURPASS-4中，使用tirzepatide 15 mg的患者HbA1c水平降低了2.58%，对比对照组接受甘精胰岛素治疗的患者只降低了1.44%；体重方面，实验组患者体重在52周内平均减轻了11.7 kg。礼来发布的Q3财报显示，礼来已向FDA递交了tirzepatide的新药申请，有望在2022年登陆市场。

3. 瘦素、瘦素增敏剂和MC4激动剂

1994年瘦素（Leptin）的发现加深了科学界对外周激素如何向大脑发出信号以调节能量平衡的理解。瘦素的缺失会导致严重的代谢紊乱，包括极度进食、脂肪营养不良和下丘脑性闭经等。美曲普汀（metreleptin）于2014年获FDA批准上市用于治疗脂肪营养不良，瘦素补充剂在很大程度上改善了先天性瘦素缺乏患者的代谢和神经内分泌状况。瘦素单药使用减轻体重效果不明显，与普兰林肽（pramlintide）联合使用有一定的减肥效果。此外临床前实验证实，celastrol和withaferin A等一些植物来源的小分子可通过改善机体对瘦素的敏感性来减轻体重。

瘦素通过激活ARC中的POMC神经元来调节能量代谢，并进一步激活MC4受体诱导大脑产生饱腹感。科学界对靶向MC4受体开发减肥药物寄予厚望，然而目前开发的MC4受体激动剂往往会交叉刺激结构相关的MC1、MC3和MC5受体，这些受体在神经内分泌过程中起到重要作用，如头发和皮肤的色素沉着、能量稳态和红细胞分化等。目前有许多MC4受体激动剂因体重减轻不及预期、不良反应等原因中止临床试验，如礼来的LY2112688、诺和诺德的MC4-NN-0453、默克的MK-0493和阿斯利康的AZD2820等。

4. 胰岛淀粉样肽

胰岛淀粉样肽（IAPP）由胰岛β细胞产生，是一种与胰岛素共同分泌的肽类物质。IAPP可减少葡萄糖的产生和减缓食物在胃中的排空速度，通过集中控制饱腹感来减少食物的摄入。诺和诺德的长效IAPP类似物cagrilintide（AM833）此前公布了单药治疗II期试验和与司美格鲁肽 2.4 mg联用的I期试验。单药试验显示治疗26周后，AM8334.5 mg组体重下降10.8%，而安慰剂组体重仅下降3%，达到了研究的主要临床终点，并显示出良好的安全性和耐受性；与司美格鲁肽联合用药试验显示，治疗20周后，接受最高剂量治疗的患者平均体重从基线95.1 kg下降了17.1%。

5. 胃饥饿素

胃饥饿素（Ghrelin）是一种主要由胃内P/D1细胞分泌的肽激素，作用于下丘脑以刺激食物的摄入。胃饥饿素可以抑制胰岛素的分泌，有升高血糖的效果，并能导致体重的增加。但胃饥饿素能否作为治疗肥胖的靶点仍具有争议，据报道在体重较轻人群和厌食症患者中，酰基-胃饥饿素的循环浓度升高，而在一些肥胖人群中浓度较低。目前为止，靶向胃饥饿素的药物发现尚未发现经过临床验证的AOM药物，但胃饥饿素仍是唯一已知的能够增加饥饿感并有效激活驱动食欲的下丘脑AGRP神经元的循环信号。

除以上AOM药物开发新策略外，线粒体解偶联剂、GDF15和酪氨酸肽等方法也逐渐受到广泛关注，被认为是有潜力的肥胖治疗手段。

展望

AOM的开发受预测心血管安全性的动物模型翻译价值有限以及相当大的患者异质性等因素限制，目前仍困难重重。肥胖症患者通常是心血管疾病的高危人群，且往往患有使药物安全性评价复杂化的并发症。最近司美格鲁肽和tirzepatide等的成功使人们重拾开发AOM的信心，两个药物均报道了远超10%的平均体重下降。是否还有比美格鲁肽和tirzepatide更优秀的AOM可以达到与减肥手术相当的效果，值得我们共同期待。

参考资料：

[1] Timo D. Müller et al. Anti-obesity drug discovery:advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 2021.

[2] Lilly Reports Robust Third-Quarter 2021 FinancialResults as Pipeline Success Strengthens Future Growth Potential.（来源：礼来官网）

[3] Novo Nordisk successfully completes AM833 phase 2trial and phase 1 combination trial with AM833 and semaglutide in obesity.（来源：PipelineReview.com）