近年来，全球销售额前10的品种中，生物药完全碾压小分子，如修美乐已是多年的药王，而火热的PD-1单抗“K药”更是快速成长。且无论是药物研发，还是临床疗效，大分子生物药都在展现着优势，小分子已很难突破大分子而先行占领市场。那么，我们常说的生物药，到底都有哪些？他们都处于怎样的状态？

本文将详细介绍注册申报常见的5大类生物技术药物，并尽可能的给出代表性药品的市场信息，且在后续还会继续介绍生物技术药物的注册申报相关内容。

Q:什么是生物技术药物？

A:

所谓生物技术药物，是指利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品；而这里特指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物，如细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。

自1982年第一个重组药物人胰岛素上市以来，生物技术药物在不断的创新中迅猛发展，为制药工业带来了革命性的变化。目前生物技术可以分为以下几大类：基因工程药物、治疗性单克隆抗体药物、基因治疗和核酸药物、细胞与组织工程产品、基因工程疫苗等。

以下将分别介绍这5大类别生物技术药物，并尽可能的给出代表药物的市场信息。

01 基因工程药物 重组细胞因子

细胞因子，是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称。细胞因子具有调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应。目前发现的细胞因子有几十种。

细胞因子用于临床治疗疾病的研究从20世纪80年代开始，1986年α干扰素第一个在美国用于临床，目前有：白细胞介素-2、白细胞介素-11、干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b、β干扰素、γ干扰素、ω干扰素、集成干扰素、肿瘤坏死因子α、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子等十余种基因工程细胞因子类药物于全球上市。

另外，还有睫状神经营养因子、肝细胞再生增前因子、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、血小板生成素、干细胞因子、巨噬细胞炎性蛋白-1α等重组细胞因子正处于不同临床研究阶段，且部分已有成果。

研发/市场情况举例。1）干扰素：2018年全球市场，拜耳公司的干扰素β-1b销售额为6.42亿美元（2014年时还能达到10亿美元级别），默克公司的干扰素β-1a销售额为16.97亿美元（2014~2018年的年均销售额可以近20亿美元，于干扰素市场较为出色），百健公司的聚乙二醇干扰素β-1a销售额为4.48亿美元（2015~2018年的年均销售额都是在3~5亿美元之间）。而国内干扰素生产企业，主要为三元基因、科兴生物、未名生物、安科生物等。2）神经生长因子：神经生长因子领域，国内研制并应用于临床较多的为“注射用鼠神经生长因子”，研发企业分别为舒泰神（2018年销售额近5.5亿RMB）、山东未名生物（2018年销售额近5亿RMB）。

重组激素与多肽

激素类生物技术药物主要分为两大类，即蛋白类激素药物和多肽类激素药物。蛋白类激素药物主要包括：胰岛素及各种人胰岛素类似物、生长激素、促卵泡刺激素、促黄体激素、甲状腺激素等。

多肽类激素药物主要包括：甲状旁腺激素及类似肽、促胰岛素分泌素、高血糖素及其类似肽、降钙素及其类似肽、生长抑素及其类似肽、胸腺素、促性腺激素释放激素及其类似物、缩宫素和加压素。

研发/市场情况举例。1）胰岛素，已成为代谢领域极为重要的一类治疗药物，截至目前已上市多种长效、短效、具不同临床特点的胰岛素药物，如地特胰岛素（2018年全球销售额为16.71亿美元，2014~2018年均销售额＞20亿美元）、德谷胰岛素（2018年全球销售额近12亿美元）、甘精胰岛素（2018年全球销售额近51.98亿美元，2014~2018年均销售额＞68亿美元）。国内胰岛素供应企业，主要为进口，来自诺和诺德、赛诺菲、礼来；而国内企业在胰岛素方面有所投入产出的主要为甘李药业。

重组酶类

Activasel是第一个经美国FDA批准上市的重组酶类药物，属腺苷脱氨酶类药物，用于治疗冠状动脉阻塞性心脏病。重组酶类药物包括：1）“纤维蛋白选择性”溶栓药物，主要有组织性纤溶酶原激活剂及各种突变体、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂和葡激酶等；“非纤维蛋白选择性”溶栓药物，主要有链激酶、尿激酶、尿激酶原和甲酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物等。2）凝血因子类，如凝血因子VIIa、VIII、IX等。3）其他重组酶类药物，重组超氧化物歧化酶、尿酸氧化酶、葡萄糖脑苷脂酶以及精氨酸酶等。

研发/市场情况举例。1）“纤维/非纤维蛋白选择性”溶栓药物的国内市场情况，火热程度略低，如重组葡激酶的国内生产企业主要有通化玉金药业、成都地奥九泓制药厂；重组人尿激酶原的生产企业主要有上海天士力药业。2）而重组人凝血因子VIII研发公司主要为国外的辉瑞（2018年全球销售额5.13亿美元），重组人凝血因子IX的研发公司也主要为辉瑞（2018年全球销售额5.55亿美元）

抗体融合蛋白类药物

利用基因工程技术构建融合蛋白，可生产多种新型的活性分子，主要包括免疫球蛋白融合技术产品、靶向融合蛋白药物等。前者包括重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白、重组人细胞毒性T淋巴细胞功能相关抗原抗体融合蛋白（CTLA4-IgG1）、重组人淋巴细胞功能相关抗原3-抗体融合蛋白等。

靶向融合蛋白药物包括细胞因子融合蛋白和配体毒素融合蛋白等，如重组人干扰素α2a-肿瘤血管特异性结合多肽NGR融合蛋白、重组人白细胞介素2-白喉毒素融合蛋白、GM-CSF/IL-3融合蛋白、重组人促黄体激素释放激素-铜绿假单胞菌外毒素A融合蛋白等。

研发/市场情况举例。1）融合蛋白，国内对于该领域注册申报的品种主要有注射用重组肿瘤酶特异性干扰素α-2b Fc融合蛋白（珠海市丽珠单抗生物）、重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（江苏康宁杰瑞生物）、重组人胰高血糖素样肽-1类似物-Fc融合蛋白注射液（上海海路生物）、重组人VEGFR-Fc融合蛋白眼用注射液（北京泰德制药），注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（齐鲁制药），等。

外源重组蛋白药物

至今批准上市的只有重组水蛭素，适应症为血栓性疾病。

研发/市场情况举例。1）国内对于重组水蛭素品种的开发企业主要有重庆富进生物、军科院放射所、上海美通生物、重庆多泰制药、上海复星生物、广州铭康生物、山东阿华生物，等。

长效蛋白类药物

长效蛋白类药物研发的着眼点主要是改善其药动学性质。不同的蛋白有不同的长效修饰策略和手段，可以经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰，达到以下目的：1）增大分子量，减少从肾小球的滤过；2）增加稳定性，降低免疫原性；3）将肽类转换为非肽类。长效蛋白类药物如长效胰岛素、长效粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇化干扰素等。

研发/市场情况举例。和以上品种存在交集，不再赘述。

02 治疗性单克隆抗体类药物

单克隆抗体药物主要针对各种微生物抗原或人体蛋白质，包括鼠单克隆抗体类（如Orthoclone、Zevalin）、嵌合单克隆抗体类（如Erbitux、Remicade、Rituxan、Simulect等）、人源性单克隆抗体类（Avastin、Campath、Herceptin、Humira、Mylotarg、Raptiva、Zenapax等）。

研发/市场情况：嵌合单克隆抗体类，2018年Erbitux（西妥昔单抗）的全球销售额为15.98亿美元（2014~2018年均销售额大于18亿美元）、Remicade（英夫利昔单抗）的全球销售额为64.37亿美元（2014~2018年均销售额＞80亿美元）、Rituxan（利妥昔单抗）的全球销售额为52.96亿美元（2014~2018年均销售额＞71亿美元）。

人源性单克隆抗体类，2018年Avastin（贝伐珠单抗）的全球销售额近70亿美元（2015~2019年均销售额≈70亿美元）、Herceptin（曲妥珠单抗）的全球销售额近62.25亿美元（2015~2019年均销售额＞65亿美元）、Humira（阿达木单抗）的全球销售额近200亿美元（多年的“药王”，不用赘述）。

03 基因治疗与核酸类药物

基因治疗是基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。在载体的帮助下，将治疗基因导入到靶细胞并表达，而目的蛋白无须经分离纯化即可在体内发挥预防和治疗疾病的作用。载体主要有病毒载体介导和非病毒载体介导两大类。病毒载体包括以腺病毒、腺相关病毒、反转录病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、仙台病毒等，所携带的治疗基因以细胞因子为主。非病毒载体包括聚合物载体和脂质体等。

核酸类药物包括核酸疫苗、裸DNA治疗药物（质粒）、反义核酸药物和小干扰RNA药物，其中核酸药物又包括DNA疫苗和RNA疫苗，反义核酸药物包括反义DNA、反义RNA和核酶及三联寡核苷酸等。目前核酸药物主要借助于脂质体微囊介导、受体介导及电穿孔等一般理化方法介导的基因转移方法导入体内。

04 细胞与组织工程产品

细胞治疗产品是以细胞为基础的用于疾病治疗的产品，包括体细胞治疗产品、多能干细胞治疗产品以及以细胞为主要生物学效应而发挥作用的一些复合产品。目前，体细胞治疗主要包括：1）体内回输体外激活扩增的人自体或同种异体免疫细胞，如淋巴因子激活的杀伤细胞等；2）体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；3）微囊化的自体、同种异体、异种细胞，或分泌一种或多种生物活性因子的细胞系，如分泌胰岛素、生长因子、或神经转移因子的细胞系；4）体内植入经体外遗传修饰过的自体或同种异体体细胞，如肝细胞、肌细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、胰岛细胞、软骨细胞等；5）体内移植体外扩增或激活的自体或同种异体骨髓细胞。

干细胞工程是指在体外对于干细胞进行操作，包括体外增殖、定向诱导、横向分化、基因修饰和组织成形等。胚胎干细胞来源于胚胎形成前的囊泡期，可分化为成人和胎儿身体各种类型的细胞，已被广泛用于基础研究和不同疾病的治疗研究，如帕金森病、多发性硬化、脊髓损伤、心肌梗死和肿瘤的干细胞移植疗法等。人体几乎所有组织都存在成体干细胞。成体干细胞已经有相当程度的分化，如果不受外加条件的影响，一种组织的成体干细胞倾向于分化成该组织的各种细胞，比如造血干细胞在体内自动分化成各种血细胞。目前成体干细胞的临床研究包括骨髓原始间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带血巨核系祖细胞、脐带血红系祖细胞等产品，主要适应症为血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血等。

组织工程产品，大多数来源于干细胞，除了符合细胞治疗和干细胞的安全性评价要求外，必须对植被全过程进行质量控制。由于该类产品植入体内的特点，应研究其长期植入的组织相容性，防止微生物污染和细胞突变等问题。

研发/市场情况举例。1）干细胞，国内对于干细胞的研究，并推出产品注册申报的主要有人脐带间充质干细胞注射液（北京贝来生物科、铂生卓越生物科技、上海爱萨尔生物科技、青岛奥克生物、深圳市北科生物，等）、骨髓原始间充质干细胞（中科院基础医学研究所），等。

05 基因工程疫苗

疫苗属于预防用生物制品，指含有抗原的能够诱导人体产生特异性主动免疫的制剂，可以保护机体免受感染源及感染源引起的抗原性物质的损伤。近年来研究发现，疫苗还可能是治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的有力武器。基因工程疫苗包括细菌疫苗、病毒疫苗和合成多肽疫苗。

研发/市场情况举例。全球范围内，疫苗领域销售占比较大的企业为默克制药，其品种主要为人乳头瘤病毒疫苗（2018年销售额为31.51亿美元）、轮状病毒疫苗（2018年销售额为7.28亿美元）、带状疱疹病毒（2018年销售额为2.17亿美元）；而国内疫苗市场销售占比较高的企业为云南沃森生物，其产品23价肺炎球菌多糖疫苗（2018年销售额＞3亿RMB）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗（包含预充型）（2018年销售额近2.8亿RMB）。

小结

本文主要介绍了注册申报常见的5大类生物技术药物及其研发市场情况。不难发现，这5大类生物技术药物的界限其实并不是非常清晰，存在一定的交集，但确是我们最为常见的“生物药”。

在总结以上内容的基础上，接下来将介绍生物技术药物的技术问题（注册相关），希望和各位同仁，共同学习进步！