以AAV为载体的基因治疗正在成为多种难治性疾病新的治疗策略。

目前，在全球范围内已有多个基因治疗产品批准上市，如，Luxturna（（AAV-2腺相关病毒），用于治疗RPE65基因突变造成的视网膜营养不良，一针持续4年；CAR-T细胞则用于治疗多种恶性血液肿瘤。

国内也有治疗不同适应症的多种基因治疗产品进入临床研究阶段。其中已经有疗法上市的腺相关病毒载体成为国内外的热点。

随着基因治疗技术的不断发展，临床研究的不断深入，以AAV为载体的基因治疗还将为哪些难治性疾病提供新的治疗策略？基因治疗的安全性如何保证？

巨头入局，已上市三款药物

基因病毒载体有慢病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、杆状病毒载体等，其中腺相关病毒载体应用较广。从ClinicalTrails.gov上注册以AAV为载体的基因治疗临床试验的数量的变化可见AAV目前的热度，从2019年9月的190个增长到2021年7月的256个。靶器官为肝脏的静脉注射基因疗法用于治疗代谢和血液病、帕金森病、A型和B型血友病是目前国际临床研究在研最热的3个主要适应证。

目前，三款以重组AAV为载体的基因治疗药物已获批上市。

Glybera于2012年在欧盟上市，使用的血清型是AAV1，主要治疗脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD）由于其高昂的治疗费用，由荷兰UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治疗公司，1998年从阿姆斯特丹大学独立出来）开发，目前已经退市。

另外两个在美国上市的AAV治疗产品分别以AAV2和AAV9为载体，治疗眼部疾病（就是和肌肉萎缩症。治疗眼部疾病就是上文提及的Luxturna。

2019年美国FDA又批准了诺华旗下AveXis的Zolgensma上市，主要治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA），这是一种会导致运动神经元丧失和肌肉萎缩的遗传性疾病。SMA患者2岁以前死亡，或必须终身依赖人工呼吸机。每10万名幼儿中就有1至2人患这种疾病。Zolgensma一次治疗费用210万美元，刷新了当时的最贵药物的记录。

2021年9月艾伯维高达17.5亿美元购买AAV项目RGX-314更是让AAV项目在国内备受关注。RGX-314是一种潜在的一次性基因疗法，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性 (wAMD)、糖尿病性视网膜病变 (DR) 和其他慢性视网膜疾病。

艾伯维将向REGENXBIO支付 3.7 亿美元的预付款，REGENXBIO有可能获得高达13.8 亿美元的额外开发、监管和商业里程碑。REGENXBIO和艾伯维将平均分享 RGX-314 在美国的净销售额的利润。该交易预计将于 2021 年底完成。

RGX-314由 NAV AAV8 载体组成，该载体编码旨在抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 的抗体片段。目前临床治疗使用较多的雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普都是VEGF靶点。而RGX-314作为一款基因疗法，将编码anti-VEGF抗体片段的基因送入细胞，注射一次可以最多管治疗wAMD2年，相较于目前上市的单抗的注射频次，依从性会大幅度上升。

国内布局：罕见病与眼科疾病

目前国内的AAV企业目前的产品战略也是跟随美国已上市的方向，主要有两类，一类是罕见病；由于AAV的全身用药的安全性依然并不明朗，眼科疾病作为局部用药相对比较封闭，另一类企业就选择眼科适应症，除了黄斑病变还有各种罕见病。

国内企业目前AAV的项目主要是在临床阶段，立足于国外已获批或国外进度较前的产品的me-too或me-better，大部分项目都是罕见病为主。

全身罕见病领域比较出名的AAV企业有信念医药。信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司自主研发的BBM-H901注射液临床试验申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于预防血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）的成年男性患者出血，BBM-H901是中国境内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV（腺相关病毒）基因治疗药物，同时也是一款全身给药的罕见病基因疗法。

在眼科罕见病方面，3月纽福斯的治疗Leber遗传性视神经病变（LHON）患者的NR082成为国内首个获得临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，再到7月嘉因生物启动SMA基因治疗的IIT临床研究，乃至9月初朗昇生物启动先天性黑矇症基因疗法LX101的临床研究，国内的眼科AAV领域2021年在国内可谓是多点开花。此外，纽福斯的NR082已被美国FDA授予孤儿药称号。

黄斑病变方面，纽福斯的NFS-10、领诺医药的LIN-2003是含VEGF的双抗的AAV，因诺惟康是VEGF的AAV，上述项目目前都在临床前阶段。含VEGF双抗的概念预计是借鉴了罗氏faricimab，faricimab是VEGF+ANG2双靶点，2021年6月和7月，日本和美国分别提交了湿性年龄相关性黄斑变性糖和尿病性黄斑水肿的NDA申请，faricimab在国内也启动了Ⅲ期临床研究。

指导原则尚未落地，安全性风险高

2020年9月，CDE陆续开始发布关于基因治疗的指导原则，但截止至2021年11月23日依然没有一个转正。

基因治疗的安全性一直是业界所关注的。

第一波的基因治疗浪潮发生在上世纪的1990年。美国国立卫生研究院的William French Anderson医生利用逆转录病毒将正常的腺苷脱氨酶（ADA）基因，递送到从患者体内分离的T细胞中，再回输到患者体内，用于治疗ADA缺乏性重度联合免疫缺陷症的儿童。

然而在1999年，18岁的鸟氨酸转氨甲酰酶缺陷患者在一项以腺病毒为载体将缺失的基因导治疗的临床试验中，腺病毒却引发了强烈的免疫反应，最终导致在接受治疗的4天后就因为多器官衰竭离世。随后FDA陆续关停了多项基因治疗的相关研究，这一事件也直接宣告了第一波基因治疗浪潮的终结。

2020年，Orchard Therapeutics宣布暂时下架其已被批准用于治疗ADA-SCID（严重联合免疫缺陷症）的γ-逆转录病毒载体基因疗法Strimvelis，主要是因为一位最早于2016年接受了Strimvelis同情治疗的ADA-SCID患者被诊断患有T淋巴细胞白血病的不良事件。

2020年6月，因为发生第二起患者因为败血症死亡案例，安斯泰来基因疗法管线主要候选产品之一的X-连锁肌小管性肌病（XLMTM）基因疗法AT132（AAV载体8）宣布暂停临床研究。

2021年4月，专注于严重眼病和罕见疾病基因治疗公司Adverum发布公告称，其新型基因疗法候选药物ADVM-022在针对糖尿病性黄斑水肿（DME）患者Ⅱ期INFINITY临床开发中，出现低渗性（与临床相关眼压下降）的严重不良反应，造成患者用药眼失明。

2021年9月，美国生物技术公司BioMarin的AAV基因疗法BMN307的一个一期临床因为临床前动物实验发现有致癌风险而被FDA叫停，BMRN同时也停止了美国以外患者的入组。

基因治疗通过引起人体的永久或长期的变化达到治疗效果，这些变化在体内长期存在，可能增加不可预测的风险如迟发性不良反应等，这意味着基因治疗上市后长期随访临床研究才有可能知道迟发性的不良反应是什么。

很多基因治疗载体的基因整合不会指向基因组的特定位点，可能在整合位点处产生插入突变、或激活整合位点附近的原癌基因等，进而破坏重要基因功能或增加恶性肿瘤的风险，例如，国外已有多项研究报告在接受了使用γ-逆转录病毒载体转导的基因修饰细胞治疗的受试者中发生白血病。

《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（征求意见稿）》特别提到，针对不同类型的基因治疗产品的长期随访临床研究建议：具有基因组整合活性的载体（例如γ-逆转录病毒和慢病毒载体）和转座子元件建议观察不短于15年；可以产生持续感染、或有潜伏再激活风险的细菌或病毒载体（如单纯疱疹病毒）建议观察15年或至数据表明不再存在任何风险（感染或再激活）；基因编辑产品建议观察15年或至数据表明不再存在任何风险；腺相关病毒载体建议观察5年或至数据表明不再存在任何风险。

由此可见，投资基因疗法还有安全性的风险，而且即使一年的临床观察完成了，仍有可能在上市后才发现其风险。难怪一直非常看好基因治疗的诺华公司重整基因疗法部门，在2021年9月发生人事“风暴”：掌门人离开，多位高管涌向新的创业公司，剩余员工分散至其他部门。

外资准入限制拉高估值？

当前国内基因公司的估值普遍高，有分析认为，一部分原因来自对外资的准入限制。

纽福斯作为眼科AAV国内目前跑得最快的企业，2021年2月完成4亿人民币B轮融资，国方资本及华新投资共同领投，现有股东红杉资本中国基金和北极光创投持续加注。

国内AAV企业天使轮一般融资都是千万级别，5000万元以下，研发团队履历漂亮的很快就融到资。A轮的融资基本再1亿到2亿的额度。

基因公司融资不难的其中一个原因是外资限制准入。

外商投资准入禁止主要体现在“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”从2007年开始，一直被列入《外商投资产业指导目录》中的禁止类；2018年至2020年期间，则被列入《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》中的禁止项。

人类遗传资源监管也对基因治疗的项目慎之又慎。《人类遗传资源管理条例》及《生物安全法》均明确规定，境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构（简称“外方单位”）不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源。外方单位需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，应当采取与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业（简称“中方单位”）合作的方式进行，并应当取得科技部的行政许可，但为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前，应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。

也许是监管的需要，凯特的CART T益基利仑赛注射液（FKC876）也是和复星组成合资公司复星凯特后在国内申报上市的。

诺华基因疗法zolgensma10月21日在我国递交临床试验申请已获得受理。目前全球已获批3款SMA疗法，除了Zolgensma，还包括渤健的Spinraza以及罗氏的Evrysdi，后两款都已在国内获批，但只有Zolgensma是基因疗法。Zolgensma会否成为国内首个进口获批的AAV基因疗法，仍待观察。

基因疗法还将攻克哪些未被满足的疾病领域？RNA技术、ADC药物研发等等这些新技术、新的方式会对中国的医药创新带来怎么样的改变与机会？12月20日至22日，2021’中国医药企业家科学家投资家大会将在杭州举办。届时，E药经理人将与来自产业界、科学界、投资界的大咖们共同探讨交流关于“细胞与基因治疗路在何方？小分子、RNA、ADC药物研发与创新将呈现何种趋势”等话题，期待您的到来！