如今，FGFR4抑制剂研究范围已不仅区别于其他激酶的选择，更是深度做到了家族亚型选择性的提升，基于此，FGFR4抑制剂开发的速度极快，全球最高阶段进入临床II期已有多个品种。

1、已上市的FGFR选择性抑制剂

最早获批上市FGFR抑制剂，均为多靶点抑制剂；直到2019年，首款FGFR选择性抑制剂Erdafitinib获批上市，开发公司为Janssen Biotech，FDA曾认定其突破性疗法，凭借II期数据加速获批用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，是FDA批准的第1个针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向药物。

次年，Incyte公司开发的Pemigatinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。

2021年，QED Therapeutic公司开发的FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂Infigratinib获批上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。

虽然上述开发公司均为国外药企，但我国的信达生物、联拓生物有参与相关药物的中国权益开发。

图1.1 已上市的选择性FGFR抑制剂

2、FGF19与FGFR4结构与功能

成纤维细胞生长因子受体主要有4个亚型，即FGFR1-4，FGFR4是一种酪氨酸激酶，其对应的配体主要是成纤维细胞因子19，即FGF19（内分泌FGFs）；FGFR4的细胞外结构域由3个免疫球蛋白样结构域(IgI-IgIII)组成，IgII和IgIII支持与配体结合并确定配体的特异性，基于IgIII区域的C-末端部分的可变剪接，且FGFR4中目前只发现IIIc一种亚型；另细胞内激酶结构域，存在体积较小的半胱氨酸。这都是研究者对此选择性研究的重要信息之一。

图2.1 不可逆抑制剂与FGFR4作用的晶体结构（PDB：4XCU）

FGFR4受体的激活还需要一个跨膜蛋白β-Klotho，其与FGFR4相互作用形成1:1的复合体，促进FGF19和FGFR4之间的结合。随后FGF19与β-klotho和FGFR4的复合体结合形成同源二聚体受体复合物，并发生自磷酸化，进而激活PI3K/AKT、MEK-ERK、GSK3/β通路，促进肿瘤细胞的增生、上皮细胞-间充质转化（EMT）、抑制肿瘤细胞凋亡。过表达的FGF19，还可以下调ROS信号，这是一些药物耐药的机制之一。

图2.2 FGFR4细胞内外信号通路

（图片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

3、临床直指肝癌？乳腺癌？

国内有总结性综述，指出FGFR4抑制剂的开发主要指向肝癌，这也是大多数FGFR选择性抑制剂的重要临床适应症方向。有研究显示，在骨骼肌中过表达FGF19的转基因小鼠在其生命早期会发生多发性HCC，而其他组织则不会受到影响，初步推断FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖而诱导肝癌。

另有试验证明，在培育了敲除FGFR4的FGF19转基因小鼠，发现只有FGFR4野生型小鼠可以发展成肝细胞癌。再者，敲低FGF19后降低GSK3β磷酸化以及β-catenin的活性，可抑制细胞迁移和侵袭；敲除或耗尽FGFR4后，FGF19的过表达不能诱导GSK3β/β-catenin活化，也不能改变细胞上皮表型及细胞侵袭迁移的能力，表明FGF19/FGFR4通过激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌发生上皮细胞-间充质转化(EMT)。还有试验表明，沉默FGFR4后，可抑制TGF-β1诱导肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

图3.1 高表达FGF19-FGFR4靶向晚期肝癌

（图片源：Journal of Hepatology 2021）

而国外，对于FGFR4的临床适应症，有将重点放到了乳腺癌方向上。如，Pharmacology & Therapeutics (2020)，曾发表文章《FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors》，文章指出乳腺癌是最上调的癌症类型，与正常的组织相比，FGFR4在约30%的乳腺肿瘤中过表达，在内分泌抵抗和/或雌激素受体阳性的肿瘤中作用明显；另FGFR4表达也与乳腺癌进展、乳腺癌细胞系存活和对化疗的耐药性有关。

图3.2 FGFR4和FGF19在不同肿瘤中的过表达状态

（图片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

4、全球在研的FGFR4抑制剂

从作用方式来区分，靶向FGFR4的策略有两种：半胱氨酸的共价结合，以及利用相对较小的半胱氨酸残基产生的亚口袋来实现选择性。

进一步从临床试验速度来看，进展较快的品种主要有处于临床II期的诺华公司的Roblitinib、Blueprint Medicines公司的Fisogatinib、处于临床I期国外公司H3Biomedicine的H3B-6527、Incyte的INCB-62079以及国内制药公司诺诚健华的ICP-105、广东众生的ZSP-1241、浙江海正的HS-236、贝达药业的BPI-43487、首药控股的SY-4798等，现简要介绍如下。

➢ Roblitinib

开发公司为诺华，是一种可逆共价FGFR4抑制剂，通过高通量筛选后加以结构修饰改构得到，主要是用于治疗FGFR4和β-klotho表达的HCC。2014年12月一项国际I/II期试验在HCC患者中启动，2015年12月在中国提交临床试验申请，2020年8月一项针对晚期实体瘤和HCC的Ib/II期试验启动。PS：云顶新耀拥有国内开发权益。

➢ Fisogatinib

开发公司为Blueprint Medicines公司，是一种高选择性不可逆共价FGFR4抑制剂，该化合物是通过BGJ398、BLU9931层层改构而成；2015年开始肝细胞癌的I期临床，数据显示77例患者中16%客观缓解，68%疾病控制，49%肿瘤负荷减少。2019年12月，在中国启动了与抗PD-L1单抗sugemalimab联合用于局部晚期或转移性HCC的Ib/II期试验；2020年经基石药业的设计决策，临床进展大大提速。PS：基石药业拥有国内开发权益。

➢ H3B-6527

开发公司为H3Biomedicine（Eisai子公司），同样是基于BGJ398的结构进行改构，目标是与FGFR4激酶的半胱氨酸进行共价结合，是一种选择性的共价不可逆FGFR4抑制剂；当前进行的临床试验主要指向晚期肝细胞癌。2016年7月，HCC的I期试验开始，2017年9月，FDA授予治疗HCC药物孤儿药称号。

➢ INCB-62079

开发公司为Incyte，一种FGFR4选择性不可逆抑制剂，2017年5月在肝细胞癌和其他实体瘤患者中启动了I期试验，该试验将招募约100名患有FGF19/FGFR4改变的HCC、胆管癌、食道癌、鼻咽癌、严重卵巢癌患者；2019年8月，该药物被列为专门用于肝癌的开发。

➢ ICP-105

开发公司为诺诚健华，一种口服有效的选择性FGFR4抑制剂，临床主要指向与FGFR4通路过度激活的肝细胞癌；2018年9月，启动晚期实体瘤I期试验。

➢ ZSP-1241

开发公司为广东众生制药与药明康德，是FGFR4选择性抑制剂，作为片剂制剂，临床用于治疗肝癌、胃癌、胆管癌、食道癌、结直肠癌和其他晚期实体瘤。2018年11月，中国启动治疗晚期实体瘤的I期研究。

➢ HS-236

开发公司为浙江海正药业，一种选择性FGFR4抑制剂，作为口服胶囊制剂，用于治疗晚期实体瘤，主要还是肝细胞癌；2020年12月晚期实体瘤的I期试验已经启动。

➢ BPI-43487

开发公司为贝达，一种口服FGFR4抑制剂，用于治疗FGF19阳性的实体瘤，包括肝细胞癌和胆管癌；2021年3月已列入公司官网中晚期实体瘤的I期临床开发阶段。

➢ SY-4798

开发公司为首药控股，一种FGFR4抑制剂，口服片剂，用于治疗FGF19阳性晚期实体瘤；2021年4月中国启动了晚期实体瘤的I期试验。

（注：上述公司排序不分先后）

参考文献：

1.Dark and bright side of targeting fibroblast growth factor receptor 4 in the liver. Journal of Hepatology 2021. doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.029.

2.FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors. Pharmacology & Therapeutics 2020. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107590.

3.Design， synthesis and biological evaluation of quinazoline derivatives as potent and selective FGFR4 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2021. doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113794.

4.FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点. CNKI

5.FGF19-FGFR4信号通路在肝癌进展中的作用及相关药物研发进展. CNKI

6.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

7.各大公司官网及年报