文 | Qsher

蓝鸟生物正在经历一场为期两天的“生死大考”，目前已顺利挺过了第一关。

美东时间6月9日，FDA咨询委员会（CTGTAC）讨论权衡蓝鸟生物基因疗法elivaldogene autotemcel（eli-cel）用于治疗18岁以下携带ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者（CALD）的风险和益处。在数小时有关该药物疗效和安全性的辩证后，专家组以15-0的投票结果认为eli-cel对某些CALD患者群体的益处大于风险。

此次获“FDA全票通过”意味着蓝鸟生物基因疗法eli-cel（商品名：Skysona）离获批再近一步。如果获得批准，eli-cel将成为首款FDA批准治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。

接下来，蓝鸟生物还有第二关要闯。美东时间6月10日，蓝鸟生物旗下另一款基因疗法beti-cel将经历FDA咨询委员会的审查。beti-cel于2019年6月获得欧盟批准，商品名Zynteglo，但因定价问题，于2021年撤出欧洲市场。随后，蓝鸟生物曾表示，将把重点放在美国市场。此次Beti-cel能否顺利闯关，亦关乎着蓝鸟能否扭转当前劣势。

近两年，蓝鸟生物经历了从众星捧月到跌落云端，先是核心产品出师不利、财务状况堪忧，后为削减成本大幅裁员、多位高管出走，近乎陷入“没钱没人”的囧境。自2022年以来，蓝鸟生物股价已从10.60 美元/股下跌至3.73美元/股，跌幅超64%。

阴霾之下，蓝鸟生物何以拨开云雾，展翅雄飞？

A

命途多舛的基因疗法Zynteglo、Skysona

蓝鸟生物成立于1992年。彼时，基因治疗成为一股新浪潮。蓝鸟生物也凭借专注于此一度成为该领域的宠儿，被称作基因疗法先驱。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克。

一时间，站在潮头上的蓝鸟生物风光无两。2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗，蓝鸟生物自此一战成名；到2019年5月，全球首个治疗β-地中海贫血的基因疗法Zynteglo获得欧盟有条件批准。

然而，2020年成为蓝鸟生物从潮头跌落云端的分水岭。自那时起，蓝鸟生物多个产品接二连三出问题，股价下跌，市值不断蒸发……蓝鸟生物如何一步一步“折翼”的呢？

监管收紧，新冠来袭

Zynteglo商业化坎坷从生

目前，蓝鸟生物已有3款产品相继问世，两款基因疗法Zynteglo、Skysona已在欧盟获批上市，一款细胞疗法Abecma在美国获批上市。但值得注意的是，Zynteglo、Skyson已逐渐撤出欧洲市场，所以这次美国的获批与否，对于蓝鸟生物未来发展至关重要，关乎存亡。

来源：蓝鸟生物官网产品管线

其中，Zynteglo是蓝鸟生物第一款上市的基因疗法，亦是全球首个治疗β-地中海贫血的基因疗法，于2019年5月获得欧盟有条件批准。该药是一种一次性基因疗法，可解决疾病内在遗传病因，用于治疗：适合造血干细胞（HSC）移植但没有人类白细胞抗原（HLA）匹配的HSC供体、年龄在12岁以上、非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。

而刚获FDA全票通过的Skysona是全球首个治疗CALD的基因疗法，于2021年7月获欧盟批准，该药是一种一次性基因疗法，可解决疾病内在遗传病因，用于治疗：携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期CALD患者。Skysona专门设计用于治疗这种不可逆神经退行性疾病的根本病因，并稳定神经功能。

不过，蓝鸟生物Zynteglo却并未迅速投入使用。彼时，欧洲监管机构表示需要“收紧”基因疗法，蓝鸟生物只得将Zynteglo的上市时间一度推迟到2020年。后又遭遇新冠疫情侵袭全球，Zynteglo给药时间一再搁置。据相关资料显示，直到2021年2月，才有第1位病人接受Zynteglo治疗。

一场价格僵局：

Zynteglo撤出首个战地德国市场 Skysona退出欧洲市场

起初，蓝鸟生物首先将Zynteglo进行商业推广的目标锁定在德国，然而其与德国卫生当局在价格方面未能达成共识。在欧洲获批时，Zynteglo治疗价格约180万美元，仅次于诺华开发的Zolgensma基因疗法（约210万美元），是市场上第二款价格超过100万美元的上市药物。

对于如此高昂的价格，德国政府并不买账，而其提出的最高价格不到蓝鸟生物预期价格的一半。德国监管机构认为，Zynteglo并未完全体现出一次性治疗的价值，蓝鸟生物则认为德国卫生当局所给出的报销价严重低估了该疗法为β-地中海贫血(TDT)患者带来的治疗益处。

不言而喻，协商未能谈拢。2021年4月，蓝鸟发布公告称，决定从德国市场撤出Zynteglo，并重新调整当地员工数量。

此外，蓝鸟生物另一款治疗脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法Skysona，退出了欧洲市场。2021年10月，蓝鸟生物宣布，从欧盟撤回对Skysona的监管营销授权，以及从英国药品和保健品管理局撤回Skysona的营销申请。对于产品相继退出欧洲市场，蓝鸟生物表示，今后产品市场的重心会放在美国市场。

安全性风险浮出水面

Zynteglo曾暂停销售5个月

行业对基因治疗潜藏风险和不确定性的担忧，从未停止。安全性问题也始终困扰着蓝鸟生物基因疗法Zynteglo和Skysona。

2021年2月，蓝鸟生物Zynteglo试验暂停，这主要是受“牵连”所致。蓝鸟生物另一种基因疗法LentiGlobin进行的一项1/2期试验中，两名镰刀状细胞贫血症（SCD）患者出现了血液肿瘤，其中一例为急性髓细胞白血病（AML），另一例为骨髓增生异常综合征（MDS），蓝鸟不得不叫停LentiGlobin的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）临床研究。

虽然此前试验中并未出现与Zynteglo本身有关的白血病病例，但由于Zynteglo与LentiGlobin疗法使用了相同的BB305病毒载体，加上Zynteglo获批时，血液肿瘤被就认为是该疗法的一种潜在风险。蓝鸟生物出于安全考量，暂停了Zynteglo的销售。

时隔5个月后，直到2021年7月，蓝鸟生物表示，欧盟药物警戒风险评估委员会（PRAC）已认定Zynteglo的治疗收益大于风险，决定重新批准该药物进入欧洲的血液病治疗市场。

屡吃闭门羹

Zynteglo、Skysona在美上市计划一再推迟

除了进军欧洲市场，Zynteglo一直在筹备赴美上市。不过，因为上述安全性等问题，上市计划一再被搁置。

2021年2月23日，蓝鸟生物称，美国FDA已经将其治疗镰状细胞病（SCD）的LentiGlobin基因治疗临床试验方案搁置。2021年11月，Zynteglo的生物制品许可申请（BLA）被FDA授予优先审评资格，用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。输血依赖型β地中海贫血是一种严重的遗传病。

同样情况还发生在蓝鸟生物Skysona身上——

2021年8月，蓝鸟生物基因疗法Skysona也因疑似导致患者出现骨髓增生异常综合征被FDA要求中止试验。

2021年12月末，由于一名青少年患者在接受一次性Skysona治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血，FDA对治疗18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进行了部分搁置，成人患者入组未受影响。

2022年1月，美国FDA延长了Zynteglo治疗β地中海贫血以及Skysona治疗脑肾上腺脑白质营养不良的生物制品许可申请的审查期。

蓝鸟生物这两款药物的审批就像一场马拉松比赛，终点一直以来都遥遥无期。而最近两日，或将有个大致定论。

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挥下拆分、裁员的大斧头

蓝鸟生物水逆何时结束？

先是因新冠疫情，蓝鸟生物基因疗法上市被延迟；接着又因基因疗法安全性存疑，暂停了相关临床试验；而后产品上市后，又因高昂的定价导致产品销售远低于预期。

目前，蓝鸟生物不仅困于安全性和商业化两大难题，还陷入首席科学官、首席财务官、首席医疗官等高管先后出走，“没钱没人”的局面使其稍显步履蹒跚。

为了削减成本，蓝鸟生物挥下“拆分剥离、裁员”的大斧头。

2021年1月，蓝鸟生物宣布计划将其严重遗传疾病和肿瘤学业务进行拆分，未来将继续专注于严重遗传疾病（SGD），同时以新实体企业的形式开展其肿瘤学业务。据悉，这两大业务此前均受到“重创”。蓝鸟首席执行官Nick Leschly表示，两大业务都有明确的目标，并将受益于独立领导。

然而，最后的业绩表现仍然不如人意。蓝鸟生物表示，自剥离其肿瘤业务以来，其现金、现金等价物和有价证券等均有所下降。截至2021年12月31日，这一总额为3.966亿美元，比蓝鸟分拆时约5.072亿美元（尽管后者包括受限现金）下降了22%。

此外，自旗下产品Zynteglo在欧洲市场上市受挫开始，蓝鸟生物于2021年4月便开启了裁员步伐，并计划“减少和重塑”其在德国部分地区的劳动力。

随后，蓝鸟生物经历多位高管出走。美东时间2022年3月7日，蓝鸟生物宣布其首席财务官Gina Consylman辞职，从4月3日起生效；CBO Jason F. Cole将接任该职位。

4月，蓝鸟生物表示，因遭遇多重研发、监管和商业化挫折，为了维持业务发展、削减成本，计划裁员30%，以期将其现金流延长至2023年上半年。对此，蓝鸟生物表示，通过重组，计划在未来两年内每年节省1.6亿美元的成本。具体到2022年，该计划将把公司的现金消耗减少到3.4亿美元以下。

值得注意的是，蓝鸟生物财务状况堪忧，“持续商业能力”也一度引发质疑。近十年来，蓝鸟生物已经累计亏损超30亿美元。2021年，蓝鸟生物净亏损5.626亿美元，收入仅有370万美元，主要是Zynteglo在德国的销售收入。随着Zynteglo退出欧洲，这一收入或将无以为继，迫切需要打开美国市场。而Zynteglo明天在美上市大考结果如何？让我们拭目以待。