文丨紫苏

2021年6月7日，尽管外周和中枢神经系统药物咨询委员会几乎全票反对，FDA仍旧加速批准（accelerated approval，AA）渤健（Biogen）公司的阿尔茨海默症新药Aducanumab上市，消息一出即刻引起巨大争议。咨询委员会3名成员辞职以抗议这一决定，该批准也随后成为美国联邦监管机构多项调查的对象，多个医院拒绝使用Aducanumab，使得其上市后的销售情况暗淡无光。同时，领域内对FDA的AA也提出质疑，一些专家认为FDA将监管凌驾于科学之上，让企业有空子可钻，还有可能引起一系列的不良连锁反应。

时至今日，距离Aducanumab事件过去已将近一年。5月13日，《Nature》再次发文评论，这次争议性事件过后，FDA是否会修改“加速批准”（AA）路径？

对AA的质疑

今年5月，负责监督药物安全和生物医学研究的众议院能源和商业委员会（The House Committee on Energy and Commerce）宣布，如果一家制药公司未能在合理的时间内完成后续研究，希望能授予FDA更大的权力来撤销通过AA上市的药物。这项拟定中的条款，将作为FDA资金再授权法案（funding reauthorization bill）中的一部分，有望在今年9月前通过。

Aducanumab事件并不是AA遭受抨击的唯一原因。自AA启动以来，已有279种治疗药物通过AA路径上市，在过去的10年中，就有近三分之二的药物是通过该路径上市（图1）。华盛顿特区非营利组织国家健康研究中心（National Center for Health Research）主席Diana Zuckerman表示：“该路径变的越普遍，就意味着它的初衷已经改变。AA起初只是作为少数药物的特殊路径，但现在大多数抗肿瘤药物都通过AA或其他的加速审批路径。”

图1：通过AA上市的药物情况（红色代表撤回批准，蓝色代表转换为完全批准，橙色代表尚未转换为完全批准）

此外，要求进行后续研究是AA路径的一部分，但药企在进行后续研究方面的进展十分缓慢。但是，FDA强制要求他们提供数据的权力有限。此次立法提案或许能授予FDA更大的权力，尽管在众议院和参议院通过时仍可能发生重大变化。

今年2月，FDA局长Robert Califf在被任命前几天承诺，将把AA改革作为FDA的优先事项。接受《Nature》采访的研究人士也表示，为了保护该程序的完整性，当前急需改革，而立法提案是一个良好的开端。他们也建议加强机构监管和其他改革，以进一步防止制药公司滥用这条进入市场的途径。

华盛顿特区的非营利性组织“患者负担得起的药物”(Patients for Affordable drug)主席David Mitchell表示，制药公司没有按预期使用这项路径，反而有太多的企业设法找到这里面的漏洞然后加以利用。David Mitchell是FDA审查抗肿瘤药物的独立委员会的消费者代表。

被“速度”绑架的AA

FDA于1992年创立了AA路径，当时主要是为了应对HIV–AIDS危机，为了将急需的药物快速推向市场。基于这项路径，待审批的药物往往依赖替代终点指标，而不是像OS这样具有临床意义的终点，因为替代终点比传统临床试验终点能更快得出结果。

美国康涅狄格州耶鲁大学的流行病学家和全球健康专家Gregg Gonsalves是说服FDA通过这一路径的小组成员之一。他说：“我们推动这项加速审批的路径，是因为有人正在死去，我本人就是HIV阳性，我感到很绝望，需要获得希望。”

AA路径创立后，使得市场上的免疫疗法和新型抗肿瘤疗法的数量显著增加。其中一些药物临床获益的数据有限，却需要花费患者每年数十万美元。Gonsalves认为，该路径已被制药企业利用，用以加快审批的速度。与通过标准路径上市所需的时间相比，通过AA路径获批上市的抗肿瘤药物所需的时间可平均缩短3年，并可能用替代终点的单臂研究就能上市。

美国马里兰州约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）内科和流行病学家Caleb Alexander说，AA的一个重要问题是药企没有遵守他们的约定，及时对药物进行上市后研究以明确药物的临床获益。还有部分专家质疑，留给药企做确证性研究的时间是否太过宽松。2021年的一项分析发现，1992年至2016年间获得AA批准的药物中，有13%的药物在5年内没有转化为完全批准——未取得转化所需数据的情况下，它们在市场上的平均时间为9.5年。

罕见病公司联盟（Rare Disease Company Coalition）的一位发言人表示，药品上市后的临床试验可能需要很长的时间，尤其是针对进展缓慢的疾病，例如神经退行性疾病。此外，药企招募受试者也很困难，因为人们都想用经过完全批准的药物，而不愿意冒着服用安慰剂的风险。Diana Zuckerman表示，FDA并不能要求公司停止销售一种尚未转化为完全批准的药物，通常是公司自愿撤市。Caleb Alexander表示：一旦药品获得批准，FDA就会失去他巨大的影响力。

例如，2011年FDA认为贝伐珠单抗治疗乳腺癌缺乏临床获益，而撤销了其加速批准，这遭到了公众的反对，因为乳腺癌患者们希望能够维持批准。康涅狄格州丹伯里的非营利组织美国罕见病协会（National Organization For Rare Disorders）在2021年的一份报告中指出，对许多人来说，AA提供了“宝贵的希望”。但患有多发性骨髓瘤的Mitchell则认为：“给我希望的不是FDA，让我活下去的也不是希望，而是安全有效的药物。

FDA发言人Jeremy Kahn在一封电子邮件中表示，FDA致力于确保AA路径的完整性，对于患有严重疾病却缺乏治疗选择的人来说，他们愿意“接受临床获益存在一些不确定的新疗法”。他补充说，绝大多数AA药物的临床获益已得到验证。

改变法规就能解决问题吗？

FDA的AA路径已被其他国家的监管机构效仿，但欧盟和日本赋予他们的药品监管机构更多的权力，使其可以要求公司在规定的时间内提交确证性试验的数据，否则撤销其批准。

尚不清楚拟议中的法规变化究竟对FDA的监管会产生多大作用。这些条款会让FDA撤销批准更容易，但也可能延长撤销批准的官僚流程。Diana Zuckerman表示，她更倾向于坚持早期的提案，即一旦确证性试验逾期一年，就自动撤销批准。

Caleb Alexander则建议使用医疗保险作为杠杆。例如，位于巴尔的摩的美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）可以决定对哪些药物提供资金。今年初，出于对Aducanumab疗效的担忧，CMS表示，将仅为入组临床试验的人群支付该药每年28800美元的费用。

这一决定几乎是史无前例的，Caleb Alexander认为，CMS应该考虑降低其他尚未获得完全批准的AA药物的报销比例。他说，这样的举动可以“给药企点一把火”，促使他们完成试验。“当我们不知道某种药品完整的安全性和有效性，为什么纳税人要为它全部的价格埋单呢？”他这样问道。

但Mitchell担心，削减报销比例会让药企失去研发临床急需药物的动力，在确诊骨髓瘤后，他觉得是3种加速审批的药物让他活下来了。他还表示Aducanumab事件只是在AA这一伟大程序中的一次“波动”，这使得人们更多的关注到需要对一些药物进行验证性试验。改革不是那么简单的，一旦一种药物进入市场，药企并不急于找一个理由让它停产。

尽管如此，许多研究人员和药物安全支持者仍渴望看到变革。Diana Zuckerman说：“我们开始试图修正一个钟摆，它往一个方向上走偏了，看看现在吧，我们在这个方向上走了多远”

参考文献:

Kozlov M. Will the FDA change how it vets drugs following the Alzheimer's debacle? [published online ahead of print, 2022 May 13]. Nature. 2022;10.1038/d41586-022-01316-8. doi:10.1038/d41586-022-01316-8