近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，默沙东（MSD）已在中国启动抗肿瘤新药belzutifan片两项3期国际多中心临床试验，分别针对晚期肾透明细胞癌（ccRCC）一线治疗和肾细胞癌（RCC）辅助治疗。公开资料显示，belzutifan（MK-6482）是美国FDA批准的首个缺氧诱导因子（HIF-2α）抑制剂，已于2021年8月获得FDA批准上市，用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关癌症。值得一提的是，靶向HIF-2α信号通路的相关研究曾在2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

截图来源：药物临床试验登记与信息公示平台

Belzutifan是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，目前正在多个临床研究中进行评估，治疗VHL相关性肾细胞癌、晚期肾细胞癌以及晚期实体瘤患者等。VHL是一种肿瘤抑制蛋白，该蛋白失活可异常激活癌症患者体内的HIF-2α蛋白，HIF-2α因子可在患者体内蓄积并导致良性和恶性肿瘤的形成。基于belzutifan在临床试验中取得的积极结果，FDA曾授予该产品突破性疗法认定和孤儿药资格。

根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，近期默沙东先后在中国启动了两项3期临床。其中一项试验将在晚期肾透明细胞癌受试者一线治疗中比较帕博利珠单抗联合belzutifan及仑伐替尼，或MK-1308A联合仑伐替尼，相比于帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为一线治疗的有效性和安全性。该试验主要终点指标为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），次要终点指标为客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）、不良事件（AE）以及因AE引起的停药。该研究主要研究者为北京肿瘤医院郭军博士，计划在中国入组216人，在国际入组1431人。

另一项试验将在接受肾切除术后的肾透明细胞癌受试者中，评估belzutifan联合帕博利珠单抗对比安慰剂联合帕博利珠单抗作为术后辅助治疗的有效性和安全性。该试验主要终点指标为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点指标为受试者的总生存期、不良事件及导致研究治疗终止的AE、研究者评估的疾病复发特异性生存期（DRSS）等。该研究主要研究者为复旦大学附属肿瘤医院叶定伟博士，计划在中国入组240人，在国际入组1600人。

此前，belzutifan已在治疗与VHL疾病相关肾细胞癌患者的2期临床试验中获得积极结果，并在《新英格兰医学杂志》上发表。结果显示，在61名接受治疗的肾细胞癌患者中，30名（49%）获得部分缓解，另有30名患者（49%）疾病稳定。92%的患者中观察到肿瘤病灶的缩小。在24个月时，患者的无进展生存率为95%。截至数据收集截止日，89%的患者仍然在接受治疗。

肾透明细胞癌是常见的一种肾细胞癌，约占所有肾细胞癌病例的70%。对于晚期肾透明细胞癌患者，一线治疗可以选择PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂或血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。然而，大约20%至30%的肾细胞癌患者被诊断时肿瘤已经发生转移，部分患者接受治疗后最终还是会经历疾病进展，这些患者治疗前景不容乐观。

参考资料：

[1] 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

[2] FDA approves belzutifan for cancers associated with von Hippel-Lindau disease. Retrieved August 13, 2021, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease

[3] Jonasch et al., (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2103425

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