2022年1月21日，Alnylam Pharmaceuticals宣布，在研RNAi疗法vutrisiran的一项3期试验获得积极结果。在第9个月时达到其主要终点后，试验在18个月时达到了其所有次要终点，与安慰剂相比，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）成人患者表现出神经病变损害、生活质量（QoL）、步态速度、营养状况和总体残疾等多种指标的显著改善。并且，vutrisiran组患者的血清TTR降低相对另一款获批RNAi疗法patisiran，达到了非劣效性标准。Vutrisiran已被美国FDA授予快速通道资格，PDUFA目标日期为2022年4月14日。

hATTR淀粉样变性是一种遗传性、进行性导致衰弱的致死性疾病，由TTR基因突变引起。TTR蛋白主要在肝脏中产生，正常情况下是维生素A的载体。TTR基因变异导致异常淀粉样蛋白蓄积，并损伤身体器官和组织，如外周神经和心脏，导致顽固性外周感觉-运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病，以及其他疾病表现。hATTR淀粉样变性具有重大的未满足的医疗需求，患者诊断后的中位生存期仅为4.7年。

Vutrisiran是一种在研皮下给药RNAi治疗药物，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和野生型ATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可能允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明，每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。

▲Alnylam的ATTR淀粉样变性产品管线简介（图片来源：Alnylam官网）

该3期临床试验入组了164例hATTR-PN患者，以3：1的比例随机接受每三个月一次25 mg vutrisiran（n=122）皮下注射，或每3周一次0.3 mg/kg patisiran（n=42）静脉输注，治疗持续18个月，并将获得的vutrisiran结果与另一项评估patisiran疗效的3期临床试验中的安慰剂组进行比较。

第18个月的试验结果如下所示：

与安慰剂组（n=77）平均增加28.09分相比，Vutrisiran组（n=122）改良神经病变损害评分（mNIS+7）相对基线平均降低0.46分；48%的Vutrisiran组患者表现出mNIS+7改善，安慰剂组这一比例只有4%。

与安慰剂组平均增加19.8分相比，Vutrisiran组患者评估生活质量的Norfolk QoL-DN评分相对基线平均降低1.2分；57%vutrisiran组患者生活质量相对于基线出现改善，安慰剂组为10%。

图片来源：Alnylam官网

与安慰剂组相比，Vutrisiran组患者表现出步态速度（10-MWT）、营养状况（mBMI）和残疾（R-ODS）指标的统计学显著性改善。Vutrisiran组实现了血清TTR水平的快速和持续降低，较基线平均降低88%，相对于patisiran对照组达到非劣效性标准。

除了达到试验次要终点，与安慰剂相比，vutrisiran组患者还显示出探索性心脏终点的改善，继续支持vutrisiran降低心脏淀粉样蛋白负担和改善患者心脏疾病的潜力。

参考资料:

[1] Alnylam Presents Positive 18-Month Results from HELIOS-A Phase 3 Study of Investigational Vutrisiran in Patients with hATTR Amyloidosis with Polyneuropathy. Retrieved January 21, 2022, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=26396

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