文丨医药观澜

1月20日，ClinicalTrials.gov网站公示显示，信达生物已在中国境内启动了一项IBI345针对实体瘤的1期临床试验。公开资料显示，IBI345是信达生物采用通用“模块化”结构设计的一款靶向Claudin18.2的在研CAR-T细胞治疗产品。值得一提的是，这是信达生物产品管线中第3款Claudin18.2靶向疗法。此前，信达生物已在中国分别启动了靶向Claudin18.2的单抗和靶向Claudin18.2/CD3的双特异性抗体的临床试验。

Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）复合物分子关键组分，在人体的生命活动中，紧密连接起着重要的作用。一方面，紧密连接可以行使"屏障"的功能，对物质的大小和电荷进行选择，进而调控细胞旁途径的物质转运。例如，脑血管内皮细胞可以通过这道屏障，阻止血液与脑细胞外液相混等等。另一方面，紧密连接还可以行使"栅栏"的功能，通过调控顶膜和基底侧膜两个功能区之间的脂质和蛋白等物质的自由弥散，维持细胞的极性。

Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织表达特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。研究发现，在许多胃癌、胰腺癌、管腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中，Claudin18.2呈现高表达现象。这一正常组织局限性表达而肿瘤中高表达特点使Claudin18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。

全球范围内，目前尚无靶向Claudin18.2的疗法获批上市，不过已有许多候选疗法正在临床开发阶段，这些药物的开发类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T细胞产品。

根据ClinicalTrials.gov信息，信达生物开发的IBI345是一款靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞产品。本次登记的是一项1期临床试验，旨在Claudin18.2阳性实体瘤患者中评估IBI345的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效，该试验已于2021年12月启动。研究入组的对象为经标准疗法治疗失败的Claudin18.2阳性的晚期胃癌或胰腺癌患者，年龄范围为18岁-75岁，计划入组30例患者。

值得一提的是，除了靶向Claudin18.2的CAR-T，信达生物还开发了另外两款Claudin 18.2靶向疗法：一款为靶向Claudin18.2的单克隆抗体IBI360，该药目前正在中国开展1期临床，以评估IBI360单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效；另一款为靶向Claudin18.2和CD3的双特异性抗体IBI389，正在中国开展针对晚期恶性肿瘤患者的1期临床。

参考资料：

[1]Study to Evaluate the Safety, Tolerance, Pharmacokinetics and Preliminary Efficacy of IBI345. Retrieved Jan 20，2022, from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05199519?term=IBI345&draw=2&rank=1

[2] Dorothee Günzel and Alan S. L. Yu.（2013）. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability.Physiol Rev. doi: 10.1152/physrev.00019.2012

[3] 信达生物官网. From http://cn.innoventbio.com/#/pline

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