文丨医药观澜

今日（1月17日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，罗氏（Roche）已在中国递交了RO7191863注射液的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，RO7191863是一种肝脏指向性、靶向PD-L1的N-乙酰半乳糖胺（GalNac）修饰单链寡核苷酸候选药，拟开发治疗慢性乙肝。

截图来源：CDE官网

乙型肝炎是世界上重大的传染性疾病威胁之一。乙肝病毒（HBV）感染是肝脏疾病的主要原因，目前的治疗方法很难治愈。在慢性HBV感染中，T细胞功能耗竭等是免疫耐受的重要因素。研究表明，阻断PD-1/PD-L1通路可以有效提高特异性杀伤T细胞功能，有希望使慢性乙型肝炎患者实现临床治愈。

目前，靶向PD-1/PD-L1通路已是慢性乙型肝炎药物开发策略中的一种新兴方法，但既往的研究主要是探索单克隆抗体对该病的治疗效果。公开资料显示，RO7191863是罗氏开发的一种肝脏指向性的N-乙酰半乳糖胺(GalNac) 修饰的单链寡核苷酸，可诱导RNAseH （核糖核酸酶H）介导的PD-L1的mRNA降解。临床前概念研究显示，RO7191863能够有效结合靶标，扩增肝脏内CD4+/CD8+T细胞、NK细胞及抗原提呈细胞水平，诱导剂量依赖性抗病毒应答。

在2021年11月举行的美国肝病研究学会年会（AASLD 2021）上，罗氏首次公布了RO7191863的1期临床研究结果。根据摘要，这是RO7191863在慢性乙肝患者中开展的第一项临床研究，旨在评估不同剂量和方案的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。

据介绍，该研究入组的对象为接受稳定抗病毒治疗且无明显肝纤维化证据的病毒学抑制慢性乙肝患者，他们参与多次递增剂量（MAD）研究。共有25例患者参与试验，他们接受 RO7191863或安慰剂皮下注射治疗，剂量水平、剂量数量和给药频率逐渐增加，每两周给药一次（Q2W）。

截图来源：参考资料[2]

研究数据显示：每次给药后，RO7191863出现在血浆中，中位Tmax 为 2.0 小时，随后呈双相曲线下降；7例接受治疗的患者出现了被认为与研究治疗相关的不良事件 (AE)，最普遍的是头痛和注射部位反应，没有观察到严重或免疫相关的不良事件，也无患者因不良事件停药。

在最高剂量3.0 mg/kg Q2W下，研发发现，6例治疗组患者HBsAg定量较基线平均最大下降0.3 log10 IU/mL。在1例基线HBsAg<2.5 log10 IU/mL的患者中观察到了HBsAg定量最大降幅（下降0.6 log10 IU/mL），同时观察到患者伴有谷丙转氨酶（ALT）上升、可溶PD-L1水平下降，这提示患者有免疫应答恢复。

截图来源：参考资料[2]

研究认为：这些初步的安全性和有效性数据表明，通过肝脏定向抑制PD-1/PD-L1的 mRNA表达，进而来靶向PD-1/PD-L1通路是可行的，并支持RO7191863与其它疗法联合用药，以实现对慢性HBV感染患者的功能性治愈。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心.Retrieved Jan 17, 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

[2] The Liver Meeting 2021 Late-breaking Abstracts, from https://www.aasld.org/sites/default/files/2021-11/TLM%202021%20Late%20Breaking%20Abstracts%2011.01.21.pdf?pdf

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